GLP-1R激动剂及其用途制造技术

本公开提供了化学式(I)的化合物及其药物组合物，其用于例如治疗第2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪变性肝炎以及心血管疾病。肝炎以及心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
‑
1R激动剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年4月12日提交的国际专利申请第PCT/CN2019/082381号的优先权益。前述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]糖尿病因其越来越普遍及相关的健康风险而为重要的公共卫生问题。此疾病的特征为胰岛素生产、胰岛素作用或这两者的缺陷所引起的高血糖含量。已辨识出两种主要的糖尿病型式，第1型及第2型。第1型糖尿病(T1D)是在身体免疫系统破坏胰脏β细胞时发展，所述细胞是体内制造调节血糖的胰岛素的唯一细胞。为了存活，患有第1型糖尿病的人必须具有通过注射或泵给予的胰岛素。第2型糖尿病(通常称为T2DM)通常始于胰岛素抗性或当胰岛素生产不足以维持可接收的葡萄糖含量时。
[0004]目前已有各种药理学方法用来治疗高血糖症及伴随发生的T2DM(Hampp等人,《美国抗糖尿病药物的使用(Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.)》,2003
‑
2012,Diabetes Care 37:1367
‑
1374,2014)。这些方法可分成六个主要类别，每个类别是通过不同的主要机制起作用。
[0005]胰岛素促分泌素，包含磺酰脲(例如格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格替耐(meglitinide)(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV(DPP
‑
IV)抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及类升糖素肽
‑
1受体(GLP
‑
1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、希马鲁肽(semaglutide))，其通过在胰脏β细胞上作用而提高胰岛素分泌。磺酰脲及美格替耐的功效及耐受性有限，引起增重且常诱发低血糖症。DPP
‑
IV抑制剂的功效有限。市场上销售的GLP
‑
1R激动剂是经皮下注射给药的肽。利拉鲁肽另外被批准用于治疗肥胖症。
[0006]双胍(例如甲福明(metformin))被认为主要通过降低肝脏葡萄糖生产而起作用。双胍常引起胃肠不适及乳酸中毒，进一步限制了其用途。
[0007]α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))会降低肠道葡萄糖吸收。这些药剂常引起胃肠不适。
[0008]噻唑烷二酮(thiazolidinedione)(例如匹格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))是在肝、肌肉及脂肪组织的特定受体(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)上起作用。它们调节脂质代谢且随后增强这些组织对胰岛素作用的反应。常使用这些药物可能导致增重且可能诱发水肿及贫血。
[0009]胰岛素单独或与上述药剂组合而用于更严重的病例，且常使用也可能导致增重且带有低血糖症风险。
[0010]钠
‑
葡萄糖连结之转运蛋白共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净
(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin))抑制葡萄糖在肾脏中的再吸收且从而降低血液中的葡萄糖含量。这种新兴药物类别可能与酮酸中毒及尿道感染相关联。
[0011]然而，除了GLP
‑
1R激动剂及SGLT2抑制剂之外，所述药物的功效有限且未解决最重要的问题：β细胞功能衰退及相关的肥胖症。
[0012]肥胖症是慢性疾病，其在现代社会高度普遍且与许多医学问题相关联，包含高血压、高胆固醇血症及冠状心脏疾病。其进一步与T2DM及胰岛素抗性高度相关，后者通常伴随高胰岛素血症或高血糖症或二者。另外，T2DM与冠状动脉疾病的风险增加2至4倍相关联。目前以减重手术为高效率消除肥胖症的唯一治疗，但是这种治疗的费用昂贵且有风险。药物介入通常不太有效且与副作用相关联。
[0013]因此需要具有较少副作用且方便投药的更有效的药物介入。
[0014]尽管T2DM最常与高血糖症及胰岛素抗性相关联，但是与T2DM相关联的其它疾病包含肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肥胖症、异常血脂症、高血压、高胰岛素血症及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
[0015]NAFLD是代谢性综合征的肝脏表现，并且是涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、纤维变性、硬化及最终肝细胞癌的肝症状范围。NAFLD及NASH被认为是主要的脂肪肝疾病，因为其导致最大比例的个体具有升高的肝脂质。NAFLD/NASH的严重性是基于脂质的存在、发炎性细胞浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度。尽管并非患有脂肪变性的所有个体都进展成NASH，但是大部分确实如此。
[0016]GLP
‑
1是肠内L细胞在反应食物摄取时所分泌的30个氨基酸长度的肠促胰岛素激素。已显示GLP
‑
1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP
‑
1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(Meier等人，《生物药物(Biodrugs.)》17(2):93
‑
102,2013)。
[0017]在健康的个体中，GLP
‑
1通过刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而使末稍的葡萄糖吸收增加而起到调节餐后血糖含量的重要作用。GLP
‑
1还抑制升糖素分泌，使得肝脏葡萄糖排出量降低。另外，GLP
‑
1延迟胃排空及减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，餐后GLP
‑
1不会正常上升或上升量减少(Vilsboll等人,《糖尿病(Diabetes.)》50:609
‑
613,2001)。
[0018]Hoist(《生理学评论(Physiol.Rev.)》87:1409,2007)及Meier(《自然评论内分泌学(Nat.Rev.Endocrinol.)》8:728,2012)描述GLP
‑
1受体激动剂(例如GLP
‑
1、利拉鲁肽及exendin
‑
4)有3种主要的药理学活性以通过降低空腹及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由结构式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：表示单键或双键；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自N和CH；W选自O、S、CR5R6及NR5’
；环B是6元杂芳基、6元单环杂环基或苯基，其中Y1选自N、NH、CH和CH2；环C是环己基、苯基或吡啶基；L是CHR
d
、O、S或NR5’
；环D是双环杂芳基；EE是
‑
COOH或羧基替代物，任选地，所述羧基替代物是：R
a
和R
b
各自独立地选自氢、氘、卤素、
‑
CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、NR5’
R6’
、6
‑
10元芳基、5
‑
8元杂芳基、3
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基以及3
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R
a
/R
b
表示的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH和C3‑
C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；并且其中由R
a
/R
b
表示的或在由R
a
/R
b
表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代(视情况而定)、CN、OH、C1‑
C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)、和C1‑
C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)以及NR5’
R6’
的基团取代；R
c
和R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、
‑
CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、NR5’
R6’
、6
‑
10元芳基、5
‑
8元杂芳基、3
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基以及3
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R
c
/R
d
表示的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、OH和C3‑
C6饱和或部分饱和的环烷基的基团取代；并且其中由R
c
/R
d
表示的或在由R
c
/R
d
表示的基团中的
芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代(视情况而定)、CN以及NR5’
R6’
的基团取代；R1各自独立地选自H、氘、卤素、
‑
CN、OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、NR5’
R6’
、6
‑
10元芳基、5
‑
8元杂芳基、3
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基以及3
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R1表示的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；并且其中由R1表示的或在由R1表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代(视情况而定)、CN、OH、C1‑
C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)、和C1‑
C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)以及NR5’
R6’
的基团取代。R2各自独立地选自H、氘、卤素、
‑
CN、OH、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、NR5’
R6’
、6
‑
10元芳基、5
‑
8元杂芳基、3
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基以及3
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R2表示的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；并且其中由R2表示的或在由R2表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代(视情况而定)、CN、OH、C1‑
C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)、和C1‑
C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)以及NR5’
R6’
的基团取代；R3各自独立地选自H、氘、卤素、
‑
CN、OH、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、NR5’
R6’
、6
‑
10元芳基、5
‑
8元杂芳基、3
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基以及3
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R3表示的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；并且其中由R3表示的或在由R3表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代(视情况而定)、CN、OH、C1‑
C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)、和C1‑
C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)以及NR5’
R6’
的基团取代；R4各自独立地选自H、氘、卤素、OH、
‑
CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和NR5’
R6’
，其中由R4表示的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、NR5’
R6’
、6
‑
10元芳基、5
‑
8元杂芳基、3
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基以及3
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，其中由R5或R6表示的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代)的基团取代；并且其中由R5或R6表示的或在由R5或R6表示的基团中的芳基、杂芳基、饱和或部分饱和的环烷基、或饱和或部分饱和的杂环基任选地
被一个或多个选自卤素、氧代(视情况而定)、CN、OH、C1‑
C3烷基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)、和C1‑
C3烷氧基(任选地被1至3个选自F、OH和OCH3的基团取代)以及NR5’
R6’
的基团取代。R5’
和R6’
各自独立地选自氢和C1‑
C6烷基；其中任选地两个R1；两个R2；两个R3；两个R4；R1和R2；R2和R3；R
a
和R1；R
a
和R2；R1和R5、R5’
(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R
a
和R5、R5’
(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R2和R5、R5’
(在基团中由W表示)或R6中的任一个；R5和R6；选自R
c
、R
d
、R
e
和R
f
的两个基团中的任一个；或R4和R
c
、R
d
、R
e
和R
f
中的任一个；与它们相应的插入碳原子或杂原子一起形成苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
8元饱和或部分饱和的环烷基、或4
‑
8元饱和或部分饱和的杂环基，并且其各自任选地被一个或多个选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、CF3、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑
C6烷基、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、氧代以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基的基团取代，其中C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3以及饱和或部分饱和的C3‑
C6环烷基的基团取代，其中环烷基任选地被一个或多个选自卤素、氧代、CN、CF3、OH、OCH3、OCH2CH3的基团取代；m是选自0、1、2、3和4的整数；n是选自0、1、2、3、4和5的整数；o是选自0、1、2、3和4的整数；并且p是选自0、1、2、3和4的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由结构式(II)表示：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：X1、X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CH；其中X1、X2、X3、X4及X5中不超过三个是N，且其中环A不在3个连续位置含有3个氮环原子；环B是6元杂芳基或苯基，其中Y1、Y3、Y4和Y5各自独立地选自N或CH；其中环B中的氮环原子不超过3个，并且环B在3个连续位置处不含有3个氮环原子；T2选自N和C；T4选自N、NR4、O、S和CR4；T6、T7及T8各自独立地选自N及CR4；其中T2、T4、T6、T7和T8中不超过4个选自N、O和S。3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：W是O、NH或CH2；
R
a
是H、CH3或CF3；R
b
选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：W钟，郭巍，
申请(专利权)人：上海齐鲁锐格医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：