HPK1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供由结构式(I)或式(II)代表的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其对于治疗可通过抑制HPK1活性治疗的疾病(如癌症)有用。症)有用。症)有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HPK1抑制剂及其用途
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月3日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/100134的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]造血祖细胞激酶1(Hematopoietic Progenitor Kinase，HPK1)，亦称为丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(Mitogen
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Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1(MAP4K1))，其是在典型三层式MAPK途径的上游作用的蛋白激酶，该途径包括MAP3K(MAP激酶激酶激酶(MAP Kinase Kinase Kinase))，其激活MAP2K(MAP激酶激酶(MAP Kinase Kinase))，其进而激活双重Thr与Tyr MAPK家族成员JNK(c
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Jun N端激酶)。最初在造血祖细胞中克隆的HPK1/MAP4K1主要在淋巴器官/组织表达，包括骨髓、胎儿肝脏、淋巴结、胎盘、脾脏及胸腺(Hu等人，Gene&Dev.10(18):2251
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2264,1996；Kiefer等人，The EMBO J.15(24):7013
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7025,1996)。在细胞水平，HPK1在造血区室中的所有细胞类型中表达，包括造血祖细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞及肥大细胞(Hu，如上述文献，Kiefer，如上述文献)。
[0005]HPK1/MAP4K1为包括HPK1(MAP4K1)、GCK(MAP4K2)、GLK(MAP4K3)、HGK/NIK(MAP4K4)、KHS/GCKR(MAP4K5)及MINK(MAP4K6)的六种MAP4K的其中之一。总言之，这些MAP4K为目前已鉴定出的约26种哺乳动物Ste20样丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，其是酵母sterile20蛋白质(Ste20p)的同源物，Ste20p是在酵母信息素信号传导途径中激活MAP3K的推定MAP4K。这些哺乳动物Ste20样激酶基于域结构分成两个亚家族：p21
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活化激酶(PAK)及生发中心激酶(GCK)。GCK亚家族中，有数个成员可激活MAP3K激酶级联反应，造成JNK活化。
[0006]MAP4K具有高度类似的结构，其具有N端激酶域(KD)，接着为2
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4个富含脯氨酸的基序，及C端枸橼同源(citron
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homology)域(CNH)。
[0007]HPK1的激酶域的ATP
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结合位点包括Lys
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46。此残基突变成为Met(HPK1
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M46)破坏HPK1的催化性活化(Hu，如上述文献)。
[0008]HPK1的激酶域内有多个保守的Ser/Thr磷酸化位点，并且在其前两个富含脯氨酸的基序之间有保守的Tyr磷酸化位点。HPK1激活似乎需要Tyr379(小鼠中，或在人中的Tyr381)被LCK/ZAP70磷酸化，因为在Jurkat T细胞中，受到抗CD3刺激时，LCK或ZAP70的缺陷破坏Tyr
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379磷酸化及HPK1的激酶活性(Ling等人，JBC 276(22):18908
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18914,2001；Liou等人，Immunity 12(4):399
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408,2000；Sauer等人，JBC 276(48):45207,45216,2001)。另一方面，Thr
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355自体磷酸化调节HPK1的泛素化与降解。Thr
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355为靶向PP4的脱磷酸化位点；此脱磷酸化作用防止CUL7/Fbxw8
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介导的泛素化及活化HPK1的蛋白酶体降解(Wang等人，Cancer Res.69(3):1063
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1070,2009)，因此HPK1亦被蛋白质磷酸酶4(PP4)稳定化及活化(Zhou等人，JBC 279(47):49551
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49561,2004)。
[0009]Tyr磷酸化位点亦邻接胱天蛋白酶(caspase)切割位点(DDVD)。已显示，全长HPK1可在凋亡细胞中在此位点被胱天蛋白酶
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3切割，造成N端HPK1片段的增强的催化活性(Chen等人，Oncogene 18:7370
‑
7377,1999)。
[0010]HPK1的四种富含Pro的基序介导HPK1与许多含SH3域的蛋白质相互作用(Boomer&Tan,JCB 95(1):34
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44,2005)。
[0011]HPK1的CNH域可能涉及HPK1
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介导的淋巴细胞粘附，因为另一种Ste20样激酶TNIK的枸橼同源域结合至Rap2，并且调节肌动蛋白细胞骨架(Taira等人，JBC 279(47):49488
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49496,2004)。
[0012]通过调节细胞信号传导、免疫细胞激活、细胞转化及细胞迁移。HPK1敲除(KO)小鼠显示增强的T
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细胞活化，增加细胞因子产生，以及在KLH免疫后增加抗体产生，MAP4K在免疫系统中，特别是在淋巴细胞中起重要作用。HPK1KO小鼠亦更易受EAE诱导的影响。HPK1KO T细胞与B细胞显示增强的细胞活化及抗原受体信号传导。HPK1KO树突细胞显示较高的共刺激分子和促炎性细胞因子的水平(Alzabin等人，J.Immunol.182(10):6187
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6194,2009；Shui等人，Nat.Immunol.8(1):84
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91,2007)。
[0013]在细胞系(例如，HEK293与COS
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1细胞，及造血Jurkat T细胞与白血病HL
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60细胞)中过表达，证实HPK1可以通过多种MAP3K(包括TAK1、MEKK1和MLK3)激活MAPK JNK(但不是p38或ERK MAP激酶)，其均激活MAP2K MKK4与MKK7，进而激活JNK。
[0014]值得注意，MAP4K在免疫细胞中的调节功能似乎主要受到不依赖JNK的机制介导。已证实IKK
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NF
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κB活化需要HPK1激酶活化，且认为HPK1是通过调节CARMA1来运作。CARMA1为在所谓CBM(CARMA1/BCL10/MALT1)复合物中的转接蛋白，其在Jurkat T细胞中受到抗CD3刺激时，促进IKKβ活化。活化的IKK裂解IκB并且释放相关的NF
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κB核转录因子。特别地，HPK1可诱导地与CARMA1相关联，并且直接在Ser
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551处磷酸化CARMA1，这是NF
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κB活化所必需的(Brenner等人，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由式I代表的化合物，或其药学上可接受的盐，或立体异构体。2.由式IA代表的化合物，或药学上可接受的盐。3.由式IB代表的化合物，或药学上可接受的盐。4.由式II代表的化合物，或其药学上可接受的盐，或立体异构体。5.由式IIA代表的化合物，
或药学上可接受的盐。6.由式IIB代表的化合物，或药学上可接受的盐。7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1
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6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载剂。8.组合，其包含治疗有效量的权利要求1
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6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及一种或多种治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟文革，朱笑天，冯松，吴蕾，黄玮，刘颢，刘容强，文新，周华，
申请(专利权)人：上海齐鲁锐格医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：