STING拮抗剂及其用途制造技术

本公开提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中增加的(例如过度的)STING激活(例如STING信号传导)有助于受试者(例如人类)中的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或其进展。本公开的特征还在于包含该化合物的组合物以及使用和制备该化合物的方法。该化合物的方法。该化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】STING拮抗剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月23日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/130793的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]STING(也称为跨膜蛋白173(TMEM173)和MPYS/MITA/ERIS)是在人体中由TMEM173基因编码的蛋白质。STING已显示在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体(例如病毒、分枝杆菌和细胞内寄生虫)时，STING会诱导I型干扰素产生。由STING介导的I型干扰素以自分泌和旁分泌方式保护感染的细胞和附近细胞免受局部感染。
[0005]STING途径在介导胞质DNA的识别中至关重要。在这种情况下，STING是一种定位于内质网(ER)的跨膜蛋白，它充当2',3'环状GMP
‑
AMP(以下简称cGAMP)的第二信使受体，其由dsDNA结合后cGAS产生。此外，STING还可以用作细菌环状二核苷酸(CDN)和小分子激动剂的主要模式识别受体。内源性或原核CDN的识别通过STING的羧基末端结构域进行，其面向细胞质并产生由STING同型二聚体形成的V形结合袋。配体诱导的STING活化会触发其重新定位到高尔基体，这是促进STING与TBK1相互作用必不可少的过程。这种蛋白质复合物进而通过转录因子IRF
‑
3发出信号，从而诱导I型干扰素(IFN)和其它共同调节的抗病毒因子。此外，显示STING会触发NF
‑
κB和MAP激酶激活。信号转导开始后，STING迅速降解，这一步骤被认为对终止炎症反应很重要。
[0006]STING的过度活化与单基因自身炎性病症的子集(即所谓的I型干扰素病)有关。这些疾病的实例包括称为婴儿期发作的STING相关血管病(SAVI)的临床综合征，它是由TMEM173(STING的基因名称)中的功能获得性突变引起的。此外，STING参与了Aicardi
‑
Goutieres综合征(AGS)的发病机制和遗传形式的狼疮。与SAVI不同，AGS中连续的先天免疫活化是核酸代谢失调的基础。除了这些遗传疾病外，新出现的证据表明STING在一系列与炎症相关的疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和癌症)中具有更普遍的致病作用。因此，对STING信号通路的基于小分子的药理干预在治疗多种疾病方面具有巨大潜力。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术提供STING的拮抗剂，例如结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的抑制剂、其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和组合物。出乎意料地发现本文公开的化合物(其需要特定的双环核心结构和特定位置的特定取代基组合)将有效抑制STING活性。
[0009][0010]本公开进一步提供了使用本文公开的化合物(例如，结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的化合物)及其药学上可接受的盐和组合物来抑制STING的活性的方法。本公开还提供了使用本文公开的化合物(例如，结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或组合物来治疗受试者(例如人)的病症、疾病或障碍的方法，其中增加的(例如过度的)STING激活(例如STING信号传导)有助于该病症、疾病或障碍(例如自身免疫性疾病或癌症)的病理学和/或症状和/或进展。
[0011]STING的“拮抗剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰STING使得STING的活性降低的化合物，例如通过抑制、阻断或减弱激动剂介导的应答，改变分布或其它方式。STING拮抗剂包括干扰或抑制STING信号传导的化学实体。
[0012]一方面，本公开提供了本文所述的任一式的化合物(例如，结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
[0013]一方面，本公开提供了药物组合物，其包含如本文所述任一实施方案中所定义的本文所述的任一式的化合物(例如，结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及与至少一种药学上可接受的载体的混合物。
[0014]另一方面，本公开提供了如本文所述任一实施方案中所定义的本文所述的任一式的化合物(例如，结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其用作药物。
[0015]另一方面，本公开提供了如本文所述任一实施方案中所定义的本文所述的任一式的化合物(例如，结构式(I)、(I
‑
A)、(I
‑
B
‑
1)、(I
‑
B
‑
2)、(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其用于治疗通过拮抗STING而改善的病症、疾病或障碍，其特征在于例如治疗受试者(例如人)的病症、疾病或障碍，其中增加的(例如过度的)STING激活(例如STING信号传导)有助于该病症、疾病或障碍(例如自身免疫性疾病或癌症)的病理学和/或症状和/或进展。
[0016]另一方面，本公开提供了治疗通过拮抗STING而改善的病症、疾病或障碍的方法，其特征在于例如在需要此类预防和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：其中(i)当A2为C时，则A1为CH或N，B2为NR1，B1为N或CH，与B1旁边的碳原子相连；或B1为C，与B1相连；(ii)当A2为N时，则A1为CH，B2为N，B1为CH，与B1旁边的碳原子相连；或B1为C，并且与相连；R1为H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C3‑7环烷基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C4‑7环烯基、或
‑
(CH2)
(0或1)
‑3‑
7元杂环基，其中R1表示的环烷基、环烯基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、
‑
OH、氧代基、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基和NR
11
R
12
；R3为H、卤素、CN、OH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
NR
11
C(O)C1‑6烷基、NR
11
R
12
、
–
P(＝O)R
11
R
12
、
‑
S(O)2R
11
、
‑
S(O)2NR
11
R
12
、
‑
O
(0或1)
‑
C3‑7环烷基、
‑
O
(0或1)
‑
C4‑7环烯基、
‑
O
(0或1)
‑3‑
7元杂环基、
‑
O
(0或1)
‑6‑
10元芳基、
‑
O
(0或1)
‑5‑
8元杂芳基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C3‑7环烷基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C4‑7环烯基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑3‑
7元杂环基或
‑
(CH2)
(0或1)
‑
芳基，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、
‑
OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
11
R
12
和
‑
N(R
11
)C(O)OR
12
，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的环烷基、环烯基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、
‑
OH、氧代基、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C(O)OC1‑6烷基和NR
11
R
12
；R4、R5和R6独立地为H、卤素、CN、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
NR
11
C(O)C1‑6烷基、NR
11
R
12
、
–
P(＝O)R
11
R
12
、
‑
S(O)2R
11
、
‑
S(O)2NR
11
R
12
、
‑
O
(0或1)
‑
C3‑7环烷基、
‑
O
(0或1)
‑
C4‑7环烯基、
‑
O
(0或1)
‑3‑
7元杂环基、
‑
O
(0或1)
‑6‑
10元芳基、
‑
O
(0或1)
‑5‑
8元杂芳基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C3‑7环烷基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C4‑7环烯基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑3‑
7元杂环基或
‑
(CH2)
(0或1)
‑
芳基，其中由R4、R5或R6表示或在由R4、R5或R6表示的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、
‑
OH、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
NR
11
R
12
和
‑
N(R
11
)C(O)OR
12
，其中由R4、R5或R6表示或在由R4、R5或R6表示的基团中的环烷基、环烯基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、
‑
OH、氧代基、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
C(O)OC1‑6烷基和NR
11
R
12
；其中R3、R4、R5和R6中的至少一个不是氢；R7和R8独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；和R
11
和R
12
的每个实例独立地为H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、或
‑
C(O)OC1‑6烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物由结构式(I
‑
A)表示：其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。3.根据权利要求1的化合物，其中该化合物由结构式(I
‑
B
‑
1)或(I
‑
B
‑
2)表示：
其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物由结构式(I
‑
C
‑
1)或(I
‑
C
‑
2)表示：
其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。5.根据权利要求1
‑
3中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R1的每个实例为H、C1‑4烷基、
‑
(CH2)
(0或1)
‑
C3‑4环烷基、或3
‑
6元杂环基，其中由R1表示的环烷基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、
‑
OH和C1‑4烷基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R7和R8的每个实例独立地为H或卤素。7.根据权利要求1
‑
6中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R3和R5的每个实例独立地为H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R4的每个实例独立地为H、卤素、CN、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
NR
11
C(O)C1‑6烷基、NR
11
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海龙，钟文革，黄玮，
申请(专利权)人：上海齐鲁锐格医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：