【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDK抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月5日提交的国际专利申请第PCT/CN2019/085494号的优先权的权益。前述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术介绍
[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是蛋白激酶家族,最初因其在调节细胞周期中的作用而被发现。从那以后,细胞周期蛋白依赖性激酶被鉴定在调节如转录、mRNA加工和神经细胞的分化等许多其它生物功能方面发挥作用。
[0004]CDK是分子量介于约34
‑
40kDa之间的相对较小的蛋白质。CDK仅含有激酶结构域,并且在不与一类称为细胞周期蛋白的调节蛋白复合时基本上是无活性的。CDK水平在整个细胞周期中保持相对恒定,并且大多数调节是在翻译后的,最突出的是通过与细胞周期蛋白结合。
[0005]像所有激酶一样,CDK的活性位点或ATP结合位点是小的氨基末端叶与较大的羧基末端叶之间的裂缝。人CDK2的结构表明CDK具有可以通过细胞周期蛋白结合进行调节的经修饰的ATP结合位点。CDK活化激酶(CAK)在T环上的Thr 161处的磷酸化增加了复合物的活性。在没有细胞周期蛋白的情况下,称为活化环或T环的灵活环会阻断裂隙,并且几个关键氨基酸残基的位置对于ATP结合不是最佳的。在有细胞周期蛋白的情况下,两个α螺旋会改变位置以允许ATP结合。所述螺旋中的一个螺旋,即刚好在一级序列中的T环之前的L12螺旋变成β链,并且帮助重新排列T环,因此它不再阻断活性位点。另一个称为PSTAIRE螺旋的α螺旋会重新排列, ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由结构式(I)表示的化合物:或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中环A为环B为键、3元到10元杂环基或5元到10元杂芳基;环C为5元到6元杂芳基、5元到10元杂环基、苯基、5元到10元桥连双环基团,其中的每一个任选地被一个或两个R
12
取代;接头L为键、
‑
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
O
‑
、
‑
NR
a
(CH2)
q
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
a
)
‑
或
‑
S(O)2‑
;R
a
的每个实例为H或CH3;R1为H、氘、卤素、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基;
R2的每个实例为H、氘、卤素、
‑
OH、CN、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、
‑
(CH2)
n
OR6、
‑
(CH2)
n
SR6、
‑
(CH2)
n
C(O)R6、
‑
(CH2)
n
C(O)OR6、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R6、
‑
(CH2)
n
NR7R8、
‑
(CH2)
n
C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
n
NR7C(O)R6、
‑
(CH2)
n
NR7S(O)
m
R6、C3‑8环烷基、3元到10元杂环基、6元到14元芳基、5元到14元杂芳基,其中由R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自氘、卤素、CN、
‑
OH、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基和NR7R8的基团取代;或者当环B为3元到10元杂环基时,与环B的同一环原子连接的两个R2可形成C3‑6环烷基或3元到6元杂环基,所述C3‑6环烷基或3元到6元杂环基任选地被一个或多个选自氘、卤素、CN、
‑
OH、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷氧基和NR7R8的基团取代;R3的每个实例独立地选自H、氘、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基或3元到10元杂环基;其中由R3表示的所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基或3元到10元杂环基任选地被一个或多个选自氘、卤素、CN、
‑
OH、C1‑8烷基和C1‑8卤代烷基的基团取代;R4的每个实例独立地选自H、氘、卤素、CN、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C(O)C1‑8烷基、C3‑8环烷基或3元到10元杂环基;其中由R4表示的或在由R4表示的基团中的所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基或3元到10元杂环基各自任选地被一个或多个选自氘、卤素、
‑
OH、C1‑8烷基和C1‑8卤代烷基的基团取代;或者与环A的同一环原子连接的两个R4基团形成C3‑6环烷基或3元到6元杂环基,其中的每一个任选地被一个或多个选自氘、卤素、CN、
‑
OH、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷氧基和NR7R8的基团取代;R5的每个实例为H、氘、卤素、
‑
OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C(O)C1‑4烷基或3元到6元杂环基;R6的每个实例独立地为H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3元到10元杂环基、6元到14元芳基、5元到14元杂芳基,其中由R6表示的所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3元到10元杂环基、6元到14元芳基、5元到14元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和NR7R8的基团取代;R7和R8中的每个实例独立地为H、C1‑4烷基或环丙基;R
12
的每个实例为H、氘、卤素、
‑
OH、CN、NH2、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基或3元到10元杂环基;其中由R
12
表示的所述C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基或3元到10元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基的基团取代;q为0、1或2;n为0、1、2、3、4或5;并且m为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中环C为
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中环A为其中R3的每个实例为H、氘、任选地被
‑
OH取代的C1‑4烷基或任选地被
‑
OH取代的C3‑6环烷基;R4的每个实例为H、氘、卤素、任选地被氟取代的C1‑4烷基、C2‑4烯基、任选地被甲基取代的C3‑6环烷基或3元到6元杂环基;或者与环A的同一环原子连接的两个R4基团形成C3‑6环烷基或3元到6元杂环基,其中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、CN、
‑
OH、C1‑2烷基、C1‑2烷氧基和NR7R8的基团取代;R5为H、氘、卤素、CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物,其中所述化合物由结构式(II
‑
A)
‑
(II
‑
J)表示:
或者或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中R
12
为H、F、Cl、CH3或CF3;并且k为0、1或2。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中L为键、
‑
(CH2)
‑
、
‑
O(CH2)
‑
、
‑
C(=O)
‑
或
‑
S(O)2‑
。6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中环B为任选地被一个或两个R2基团取代的4元到10元杂环基或5元到6元单环杂芳基。7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中R2的每个实例为H、卤素、CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟烷基、
‑
(CH2)
n
OR6、
‑
(CH2)
n
C(O)R6、
‑
(CH2)
n
C(O)OR6、
‑
(CH2)
n
S(O)2R6、
‑
(CH2)
n
NR7R8、
‑
(CH2)
n
C(O)...
【专利技术属性】
技术研发人员:胡治隆,贺虎,张飞,X朱,W钟,
申请(专利权)人:上海齐鲁锐格医药研发有限公司,
类型:发明
国别省市:
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