CDK抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种可用于治疗癌症的由以下结构式：(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。的盐或立体异构体。的盐或立体异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDK抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月5日提交的国际专利申请第PCT/CN2020/088585号的优先权的权益。前述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是蛋白激酶家族，最初因其在调节细胞周期中的作用而被发现。从那以后，细胞周期蛋白依赖性激酶被鉴定在调节如转录、mRNA加工和神经细胞的分化等许多其它生物功能方面发挥作用。
[0004]CDK是分子量介于约34
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40kDa之间的相对较小的蛋白质。CDK仅含有激酶结构域，并且在不与一类称为细胞周期蛋白的调节蛋白复合时基本上是无活性的。CDK水平在整个细胞周期中保持相对恒定，并且大多数调节是在翻译后的，最突出的是通过与细胞周期蛋白结合。
[0005]像所有激酶一样，CDK的活性位点或ATP结合位点是小的氨基末端叶与较大的羧基末端叶之间的裂缝。人CDK2的结构表明CDK具有可以通过细胞周期蛋白结合进行调节的经修饰的ATP结合位点。CDK活化激酶(CAK)在T环上的Thr 161处的磷酸化增加了复合物的活性。在没有细胞周期蛋白的情况下，称为活化环或T环的灵活环会阻断裂隙，并且几个关键氨基酸残基的位置对于ATP结合不是最佳的。在有细胞周期蛋白的情况下，两个α螺旋会改变位置以允许ATP结合。所述螺旋中的一个螺旋，即刚好在一级序列中的T环之前的L12螺旋变成β链，并且帮助重新排列T环，因此它不再阻断活性位点。另一个称为PSTAIRE螺旋的α螺旋会重新排列，并且帮助改变活性位点中关键氨基酸残基的位置。
[0006]因此，只有细胞周期蛋白
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CDK复合物具有活性激酶活性，并且大多数已知的细胞周期蛋白
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CDK复合物通过细胞周期调节进程。CDK在所有已知的真核生物中无处不在，并且CDK在细胞周期中的调节功能在进化上是保守的。例如，当酵母细胞的CDK基因被人同源基因取代时，酵母细胞可以正常增殖。CDK通过在某些特定的丝氨酸和苏氨酸残基以及[S/T]PX[K/R]的共有序列上磷酸化其底物来发挥其调节功能，其中S/T是用于磷酸化的靶Ser或Thr，P是脯氨酸，X是任何氨基酸，K是赖氨酸，并且R是精氨酸。
[0007]在动物细胞中，有至少九种不同的CDK，其中四种(CDK1、2、3和4)直接参与细胞周期调节。在哺乳动物细胞中，CDK1和其结合伙伴细胞周期蛋白A2和B1可以单独驱动细胞周期。早期细胞周期阶段的细胞周期蛋白
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CDK复合物可以帮助在后期阶段活化细胞周期蛋白
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CDK复合物。
[0008]相同的CDK可能与不同的细胞周期蛋白形成复合物以调节细胞周期的不同阶段。例如，CDK2可以与细胞周期蛋白D或E形成复合物以调节G1阶段；与细胞周期蛋白A或E形成复合物以调节S阶段；并且与细胞周期蛋白A形成复合物以调节G2阶段。同时，CDK4和CDK6可以与细胞周期蛋白D1、D2和D3形成复合物。
[0009]高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合是通过细胞周期的G1(生长)阶段与S(DNA复制)阶段之间的限制点R转变的关键调节剂。CDK4/
6通过视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化发挥其作用。一旦磷酸化，pRb就失去了对促进进入S阶段的基因转录的抑制作用。
[0010]相比之下，内源性蛋白质调节剂p16
INK4
或小分子抑制剂对CDK4/6激酶活性的特异性抑制导致低磷酸化pRb和细胞在G1限制点处停滞。作为调节G1限制点的主要机制，这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中发生改变，因此在这些肿瘤中抑制CDK4/CDK6通过阻止细胞分裂具有治疗益处。
[0011]仍然需要提供可以用于治疗如癌症等细胞增殖性病症的CDK4/6抑制剂。

技术实现思路

[0012]本文描述了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK2、CDK4和/或CDK6活性的化合物和其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0013]一方面，本专利技术提供了一种由以下结构式表示的化合物：
[0014](化合物A)或其药学上可接受的盐。发现化合物A不仅对CDK2、CDK4和CDK6有积极的抑制作用，而且具有强的抗增殖活性。
[0015]另一方面，本专利技术提供了一种由以下结构式表示的化合物：
[0016](化合物B)或其药学上可接受的盐。发现化合物B选择性地抑制CDK4，但具有极好的脑穿透性。
[0017]还提供了包括本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0018]本公开进一步提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的(1)本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；或(2)包括本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。在某些实施例中，癌症选自由以下组成的组：结直肠癌、乳腺癌(如绝经后女性中激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期或转移性乳腺癌)、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病。
[0019]在本专利技术的方法的某些实施例中，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK2、CDK4和/或CDK6的活性来治疗癌症。
[0020]在本专利技术的方法的某些实施例中，所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌或皮肤癌；淋巴系造血肿瘤；髓系造血肿瘤；甲状腺滤泡状癌；间充质起源的肿瘤；中
枢或外周神经系统肿瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡状癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi
′
s sarcoma)。
[0021]在本专利技术的方法的某些实施例中，本文所公开的化合物与如本文所描述的也治疗相同癌症的第二治疗剂中的任何一种第二治疗剂一起施用。
[0022]本公开还提供了本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或包括它们的药物组合物在上文所描述的本专利技术的方法中的任何方法中的用途。在一个实施例中，提供了用于上文所描述的本专利技术的方法中的任何方法的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或包括它们的药物组合物。在另一个实施例中，提供了本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或包括它们的药物组合物用于制造用于所描述的本专利技术的方法中的任何方法的药物的用途。
具体实施方式
[0023]1.概述
[0024]本专利技术提供了一种用于如癌症疗法等疗法的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。
[0025]本专利技术还提供了一种药物调配物，所述药物调配物包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐。2.一种由以下结构式表示的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体。3.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。4.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌或皮肤癌；淋巴系造血肿瘤；髓系造血肿瘤；甲状腺滤泡状癌；间充质起源的肿瘤；中枢或外周神经系统肿瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡状癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi
′
s sarcoma)。5.一种抑制受试者的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者患有癌症，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌或皮肤癌；淋巴系造血肿瘤；髓系造血肿瘤；甲状腺滤泡状癌；间充质起源的肿瘤；中枢或外周神经系统肿瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡状癌；或卡波西氏肉瘤。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述淋巴系造血肿瘤为白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin<...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡治隆，贺虎，张飞，钟文革，朱笑天，
申请(专利权)人：上海齐鲁锐格医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：