STING抑制剂前药及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了STING抑制剂前药及其医药用途，该STING抑制剂前药如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其在体内外可顺利地代谢转化为相应的STING抑制剂原药式II化合物，且大大改善了口服生物利用度等药代动力学性质。本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗STING介导的疾病的药物。备预防或治疗STING介导的疾病的药物。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
STING抑制剂前药及其医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一类STING抑制剂的前药及其制备方法、医药用途和药物组合物。

技术介绍

[0002]STING(也被称为TMEM173,MITA,ERIS或MPYS)信号通路在介导胞浆内DNA引发的固有免疫反应中发挥重要作用，而异常活化的STING信号通路可导致自身免疫疾病和炎症疾病的发生和发展(Nature Immunology,2017,18(7):716
‑
724)。与STING信号通路异常激活相关的疾病包括：AGS综合症(Am J Med Genet A,2015,167A(2):296
‑
312)、系统性红斑狼疮(Nat Rev Rheumatol,2018,14(4):214
‑
228)、SAVI(STING
‑
associatedvasculopathy with onset in infancy)疾病(N Engl J Med,2014,371(6):507
‑<br/>518)、皮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基、任选地被1～2个独立选择的R
a
取代的C3‑8环烷基、任选地被1～2个独立选择的R
a
取代的苯基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4卤代烷硫基、C1‑4烷氧基、
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的R
b
取代的
‑
(C0‑3烷基)
‑
C3‑6环烷基、
‑
(C0‑3烷基)
‑
5～10元杂芳基或
‑
(C0‑3烷基)
‑
5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NR
c
、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的R
b
取代；X选自：CH或N；Y和Z各自独立地选自：CH、CR3或N；R3选自：卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4烷氧基、
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)或CN；R4选自：H、卤素或任选地被1～2个独立选择的R
d
取代的C2‑3烷氧基；Q选自：O、炔基、C1‑8烷基、C1‑4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1‑4烷氧基、NR
e
、羰基、乙烯基或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NR
c
；W选自：
‑
(C1‑3烷基)
‑
5～10元杂芳基、
‑
(C1‑3烷基)
‑
6～10元环芳基、
‑
C1‑4烷基、5～12元杂环芳基、6～10元环芳基、
‑
O
‑
6～10元环芳基、
‑
S
‑
6～10元环芳基、3～12元杂环烷基、
‑
3～12元杂环烷基
‑
(C1‑4烷基)、
‑
(C2‑3烷基)
‑
(NR
e
)
‑
(C2‑3烷基)、
‑
(C2‑3烷基)
‑
O
‑
(C2‑3烷基)或一个键，其中，所述3～12元杂环烷基的1～2个环原子各自独立地选自：N或NR
c
，且当Q和W同时都不是一个键时，它们直接相连的两个原子是不同类型的原子；R5选自：H、卤素、CN、OH、NO2、任选地被1～4个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6卤代烷硫基、C1‑6烷氧基、
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)OH、
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)、任选地被1～4个独立选择的R
a
取代的C3‑
12
环烷基、任选地被1～4个独立选择的R
a
取代的C3‑
12
环烷烯基、任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的3
‑
12元杂环烷基、任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的3
‑
12元杂环烯基、任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的5
‑
12元杂环芳基或任选地被1～4个独立选择的R
a
取代的6
‑
10元环芳基；P选自如下任一基团：
其中，R6和R6’
各自独立地选自：H或C1‑2烷基；R7和R7’
各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基；R8和R8’
各自独立地选自：H或任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基，或者，R8和R8’
与它们所连接的N原子一起形成一个任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的含氮杂环；R9选自：H、C1‑6烷基、苯基或苄基；T选自：
‑
CH2NR8R8’
、
‑
OP(O)(OR9)2、
‑
CH2OP(O)(OR9)2、
‑
C(O)OH、
‑
CH2CH2OP(O)(OR9)2、
‑
CH2C(O)OH、
‑
C(O)OR
10
、
‑
CH2C(O)OR
10
、
‑
CH2OC(O)R
10
或
‑
CH2CH2OC(O)R
10
；L1选自：任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基或烯基；L2选自：
‑
OP(O)(OR9)2、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR
10
或
‑
OC(O)R
10
；L3选自：一个键或C1‑4烷基；R
10
选自：任选地被1～3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基；R
11
、R
11
’
、R
12
和R
12
’
各自独立地选自：H或C1‑2烷基；R
a
和R
b
各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、羟甲基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6卤代烷硫基、C1‑6烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)O(C1‑4烷
基)、
‑
C(＝O)OH、或
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；R
c
选自：H、C1‑6烷基或C1‑6环烷基；R
d
选自：NH2、OH、羧基、羧酸酯基、甲磺酰基、吡咯烷
‑1‑
基、哌啶
‑1‑
基、取代的哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基、取代的哌嗪
‑1‑
基、吗啉
‑4‑
基、硫代吗啉
‑
1,1
‑
二氧代
‑4‑
基、N,N
‑
二甲基氨基、N,N
‑
二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基、含氮芳杂环基、磷酰胺基或C1‑
C3烷氧基；R
e
选自：H、C1‑6烷基或C1‑6环烷基；n选自：0或1。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1和R2各自独立地选自：H、卤素、任选地被1～2个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基、任选地被1～2个独立选择的R
a
取代的C3‑8环烷基、任选地被1～2个独立选择的R
a
取代的苯基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4卤代烷硫基、C1‑4烷氧基、
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)OH、任选地被1～2个独立选择的R
b
取代的
‑
(C0‑3烷基)
‑
C3‑6环烷基、
‑
(C0‑3烷基)
‑
5～10元杂芳基或
‑
(C0‑3烷基)
‑
5～10元杂环基，其中，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基的1～3个环原子各自独立地选自：N、NH、NR
c
、O或S，所述5～10元杂芳基或5～10元杂环基任选地被1～4个独立选择的R
b
取代；X选自：CH；Y和Z各自独立地选自：CH、CR3或N；R3选自：卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4烷氧基、
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)或CN；R4选自：H、卤素或任选地被1～2个独立选择的R
d
取代的C2‑3烷氧基；Q选自：O、炔基、C1‑8烷基、C1‑4卤代烷基、S、3～12元杂环烷基、C1‑4烷氧基、NR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，刘浩浩，隋齐邦，韩曦，马广财，孙健康，路雨菲，张佳倩，刘鑫，杨建新，盛莉鑫，顾宇浩，戴量，冯志奇，李佳鑫，冯瑾，袁浩亮，温小安，胡凯文，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：