用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或化合物的药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)增加(例如，过度)导致对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本发明专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月31日提交的美国临时申请第62/955,839号；和2020年10月12日提交的美国临时申请第63/090,538的优先权；它们各自都以全文引用的方式并入本文。


[0003]本专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如，化合物或药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶体、和/或前药、和/或互变异构体、和/或化合物的药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)增加(例如，过度)导致对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

技术介绍

[0004]STING，也称为跨膜蛋白173(TMEM173)和MPYS/MITA/ERIS，是在人体中由TMEM173基因编码的蛋白质。STING已显示在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中：X1选自O、S、N、NR2和CR1；X2选自O、S、N、NR4和CR5；每个独立地是单键或双键，条件是：包含X1和X2的5元环是杂芳基；6
‑
元环是芳族的；以及包含P1、P2、P3、P4和P5的环是芳族的；P1、P2、P3、P4和P5根据(AA)或(BB)定义：(AA)P1、P2、P3、P4和P5中的每一个独立地选自：N、CH、CR7和CR
c
，条件是P1、P2、P3、P4和P5中的1
‑
2个是独立选择的CR7；或(BB)P1不存在，从而提供5
‑
元环，P2、P3、P4和P5中的每一个独立地选自：O、S、N、NH、NR
d
、NR7、CH、CR7和CR
c
，条件是P2、P3、P4和P5中的1
‑
3个是O、S、N、NH、NR
d
、或NR7；以及P2、P3、P4和P5中的1
‑
2个是独立选择的NR7或CR7；每个R7独立地选自：
‑
R8和
–
L3‑
R9；R8和R9独立地选自：(a)C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个独立选择的R7’
取代；(b)3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，以及其中杂环基或杂环烯基环的一个或多个环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R7’
取代；(c)5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，以及其中杂芳基环的一个或多个环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R7’
取代；和(d)任选被1
‑
4个独立选择的R7’
取代的C6‑
10
芳基；
‑
L3选自：
–
O
‑
、
‑
C1‑4亚烷基、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、S(O)1‑2、C(＝O)NH、NHC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、C
(＝O)、NHS(O)2和S(O)2NH；每次出现的R7’
独立地选自：卤素；
‑
CN；
‑
NO2；
‑
OH；任选地被1
‑
2个独立选择的R
a
取代的
‑
C1‑4烷基；
‑
C2‑4烯基；
‑
C2‑4炔基；
‑
C1‑4卤代烷基；任选地被1
‑
2个独立选择的R
a
取代的
‑
C1‑6烷氧基；
‑
C1‑6卤代烷氧基；S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
NR
’
R”；氧代；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；和
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)，W选自：(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iii)S(O)1‑2；(iv)C(＝NR
d
)或C(＝N
‑
CN)；(v)C(＝NH)；(vi)C(＝C
‑
NO2)；(vii)S(＝O)(＝N(R
d
))；和(viii)S(＝O)(＝NH)；Q选自：NH、N(C1‑6烷基)、*
‑
NH
‑
(C1‑3亚烷基)
‑
和*
‑
N(C1‑6烷基)
‑
(C1‑3亚烷基)
‑
，其中，C1‑6烷基任选地被1
‑
2个独立选择的R
a
取代，星号表示与W的连接点；R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
各自独立地选自：H；卤素；氰基；任选地被1
‑
2个R
a
取代的C1‑6烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑4卤代烷基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
S(O)(＝NH)(C1‑4烷基)；SF5；
‑
NR
e
R
f
；
–
OH；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
NO2；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；和
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)；每次出现的R2独立地选自：(i)H；(ii)C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代；(iii)任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的
‑
C(O)(C1‑6烷基)；(iv)任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；(v)
‑
CON(R
’
)(R”)；(vi)
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；(vii)任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；(viii)
‑
OH；(ix)C1‑4烷氧基；和(x)
–
L4‑
L5‑
R
i
；R4选自H和任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基；R5选自：H；卤素；
–
OH；
‑
C1‑4烷基；
‑
C1‑4卤代烷基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；氰基；和C3‑6环烷基或C3‑6环烯基，各自任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代；R6选自：H；任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基；
‑
OH；C1‑4烷氧基；C(＝O)H；C(＝O)(C1‑4烷基)；任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的C6‑
10
芳基；和5
‑
10的环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，以及其中杂芳基环任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代；每次出现的R
a
独立地选自下组：
–
OH；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；氰基；和C3‑6环烷基或C3‑6环烯基，各自任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代；每次出现的R
b
独立地选自下组：任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；C1‑4卤代烷基；
–
OH；氧代；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)(C1‑
10
烷基)；
‑
C
(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；氰基；和
–
L1‑
L2‑
R
h
；每次出现的R
c
独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
任选取代的C1‑
10
烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
NR
e
R
f
；
–
OH；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
NO2；
‑
C(＝O)(C1‑
10
烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)；和
–
L1‑
L2‑
R
h
；R
d
选自下组：C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、OH、和C3‑6环烷基；C3‑6环烷基或C3‑6环烯基，各自任选地被1
‑
3个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
e
和R
f
独立地选自下组：H；C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；C3‑6环烷基或C3‑6环烯基；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2N(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；或R
e
和R
f
与它们各自连接的氮原子一起形成3
‑
8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1
‑
7个环碳原子，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自H和C1‑3烷基的取代基取代；和(b)0
‑
3个环杂原子(除了与R
e
和R
f
相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(R
d
)、NH、O和S；
‑
L1是键或C1‑3亚烷基；
‑
L2是
–
O
‑
、
‑
N(H)
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
或键；R
h
选自：
·
C3‑8环烷基或C3‑8环烯基；各自任选地被1
‑
4个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被1
‑
2个独立选择的R
a
取代的C1‑4烷基；C1‑4...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：艾福姆德尤股份有限公司，
类型：发明
国别省市：