GSK-J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了GSK

【技术实现步骤摘要】
GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用。

技术介绍

[0002]金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等革兰氏阳性菌是常见的临床分离病原菌，近年随着抗菌药物的广泛使用，临床革兰氏阳性菌的耐药问题日益突出。特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin
‑
resistant S.aureus，MRSA)的检出率长期处于较高水平，在世卫组织抗生素耐药“重点病原体”清单中处于高度优先地位，给临床治疗带来巨大挑战。MRSA感染的死亡率极高，据CDC报告显示，2018年美国因MRSA感染导致约2万例死亡此外，临床分离的革兰氏阳性菌易形成生物被膜也是临床治疗革兰氏阳性菌感染效果不佳的重要原因之一。生物被膜的形成可降低对抗菌药物的敏感性，并逃避宿主免疫细胞的攻击和吞噬，当抗生素浓度下降时，细菌会增殖重新填充生物膜，并脱落到周围组织和血液中，导致复发，造成慢性感染和迁延不愈。因此，开发既能抑制细菌生长又能抑制生物被膜形成的新型抗感染药物已经成为当前的研究热点方向之一。

技术实现思路

[0003]针对以上技术问题，本专利技术公开了GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用，这是GSK
‑
J4的一种新用途，GSK
‑
J4对革兰氏阳性菌表现出抗菌活性和杀菌活性，并能抑制革兰氏阳性菌生物被膜的形成，同时可灭杀成熟生物被膜中的细菌，为基于以GSK
‑
J4为先导结构的抗菌药物的开发提供参考依据。
[0004]对此，本专利技术采用的技术方案为：
[0005]GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用，所述GSK
‑
J4，CAS编号为1373423
‑
53
‑
0。
[0006]其中，所述GSK
‑
J4的结构式如式(1)所示：
[0007][0008]GSK
‑
J4是一种特异性的H3K27去甲基化酶抑制剂，主要通过抑制组蛋白去甲基化酶(UTX和JMJD3)的酶活性，从而提高H3K27甲基化水平、抑制目的基因的表达。作为组蛋白去甲基化酶UTX的抑制剂，GSK
‑
J4用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病
[12]。但是在大多数情
况下，GSK
‑
J4主要作为JMJD3的抑制剂，在JMJD3相关的免疫疾病和肿瘤中发挥作用。研究证实，GSK
‑
J4在多种肿瘤中表现出了显著的抗肿瘤作用，其中包括儿童神经胶质瘤和卵巢癌等。但是目前，GSK
‑
J4的抗菌活性未见报道。
[0009]而本专利技术人通过大量实验发现，GSK
‑
J4对革兰氏阳性菌表现出较佳的抗菌活性，能够显著抑制部分金黄色葡萄球菌生物被膜的形成。而且GSK
‑
J4比万古霉素表现出更显著的杀菌活性。此外，金黄色葡萄球菌生物被膜的形成是导致慢性感染的重要毒力因素，传统抗生素中只有少数几个对生物被膜有效。GSK
‑
J4对部分临床金黄色葡萄球菌菌生物膜的形成有显著的抑制作用，并且对细胞的毒性较小，对人肾上皮细胞系293T增殖的半抑制浓度(IC
50
)显著高于对革兰氏阳性菌的MIC，亚抑菌浓度下还能抑制金黄色葡萄球菌的溶血作用。这些结果表明GSK
‑
J4在临床革兰氏阳性菌抗感染治疗中具有潜在应用价值。
[0010]作为本专利技术的进一步改进，所述GSK
‑
J4在处理体系中的浓度为不小于0.65μg/ml。进一步的，所述GSK
‑
J4在处理体系中的浓度为不小于1.30μg/ml。进一步的，所述GSK
‑
J4在处理体系中的浓度为0.65～5.22μg/ml。
[0011]作为本专利技术的进一步改进，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、喷剂或乳剂。
[0012]本专利技术公开了GSK
‑
J4用于制备抑制革兰氏阳性菌的涂料中的应用，所述涂料用于医疗器械的表面，所述GSK
‑
J4的CAS编号为1373423
‑
53
‑
0，所述GSK
‑
J4具有抑制革兰氏阳性菌的生长和生物被膜形成的作用。
[0013]作为本专利技术的进一步改进，所述GSK
‑
J4的浓度为不小于0.65μg/ml。进一步的，所述GSK
‑
J4的浓度为不小于1.30μg/ml。进一步的，所述GSK
‑
J4的浓度为0.65～5.22μg/ml。本专利技术还公开了GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌消毒剂的应用，所述GSK
‑
J4的CAS编号为1373423
‑
53
‑
0，所述GSK
‑
J4具有抑制革兰氏阳性菌的生长和生物被膜形成的作用。
[0014]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0015]本专利技术的技术方案公开了GSK
‑
J4的医药新用途，GSK
‑
J4对多种革兰氏阳性菌较佳的抗菌活性，特别是对金黄色葡萄球菌的抑制效果更为明显，比万古霉素表现出更显著的杀菌活性，而且能够显著抑制生物被膜的形成。此外，GSK
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J4对金黄色葡萄球菌有杀菌效果，在24小时内细菌计数降低到检测下限。MIC剂量下GSK
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J4对细胞的毒性较小，亚抑菌浓度下还能抑制金黄色葡萄球菌的溶血作用。这些结果提示GSK
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J4具备治疗革兰氏阳性菌感染的可能性。并且，GSK
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J4的MIC与临床常用抗生素相当，适宜临床使用。可见GSK
‑
J4在临床革兰氏阳性菌抗感染治疗中具有潜在应用价值。
附图说明
[0016]图1是本专利技术实施例添加GSK
‑
J4后不同金黄色葡萄球菌临床株和粪肠球菌临床株的生长曲线，其中(a)～(h)分别为金黄色葡萄球菌YuSA145、YuSA139、SA113、CHS101，粪肠球菌EF16C51、EF16C30、EF16C152、EF16C396。
[0017]图2是本专利技术实施例GSK
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J4金黄色葡萄球菌MRSA株(YUSA145)和粪肠球菌株(EF16C51)杀菌曲线分析，图中，(a)为YUSA145，(b)为EF16C51。
[0018]图3是本专利技术实施例的不同亚抑浓度的GSK
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J4对部分金黄色葡萄球菌生物被膜形成的抑制作用结果。
[0019]图4是本专利技术实施例的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用，其特征在于：所述GSK
‑
J4的CAS编号为1373423
‑
53
‑
0，所述GSK
‑
J4具有抑制革兰氏阳性菌的生长和生物被膜形成的作用。2.根据权利要求1所述的GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌中的至少一种。3.根据权利要求2所述的GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用，其特征在于：所述GSK
‑
J4在处理体系中的浓度为不小于0.65μg/mL。4.根据权利要求2所述的GSK
‑
J4用于制备抗革兰氏阳性菌感染药物中的应用，其特征在于：所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、喷剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：余治健，温泽文，李佩玉，邓启文，郑金鑫，
申请(专利权)人：华中科技大学协和深圳医院，
类型：发明
国别省市：