抗微生物化合物和方法技术

本发明专利技术涉及具有抗细菌剂活性的化合物。本发明专利技术化合物针对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有活性，并且能够被用于治疗由革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的感染。还公开了用于制备所述化合物的方法和中间体。用于制备所述化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物化合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时申请序列号62/793,122、62/793,131和62/793,160的优先权，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。


[0003]本公开涉及具有抗细菌剂活性的化合物。本公开还涉及用本专利技术化合物治疗细菌感染的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]抗细菌耐药性是世界性问题。革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌两者对抗生素的耐药性越来越强。
[0006]革兰氏阳性细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)对大多数与青霉素有关的抗生素具有耐药性。MRSA菌株通常牵涉于医疗保健机构中获得的感染中，并且可在更大的社区引起感染。
[0007]革兰氏阴性细菌被认为比革兰氏阳性菌对抗生素的耐药性更强，因为它们的细胞壁具有不可渗透性。根据美国国立卫生研究院(NIH)，革兰氏阴性细菌可引起多种类型的感染，并且以多种方式传播给人类。包括大肠杆菌(Escherichia coli)在内的几种物种是食源性疾病的常见原因。霍乱弧菌(Vibrio cholerae)是导致霍乱的细菌，是水传播病原体。革兰氏阴性细菌还可引起呼吸道感染，如某些类型的肺炎和性传播疾病，包括淋病。鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)是导致鼠疫的革兰氏阴性细菌，通过被感染的昆虫叮咬或接触受感染的动物传播给人类。参见www.niaid.nih.gov/research/gram
‑
negative
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bacteria(上次访问时间为2020年1月7日)。
[0008]某些类型的革兰氏阴性细菌对可用抗生素药物的耐药性越来越强。一些菌株现在对许多、大多数或所有可用的治疗具有耐药性，从而导致由细菌感染引起的疾病和死亡增加，并且导致医疗保健成本上升。已证明耐药性的革兰氏阴性细菌的实例包括：大肠杆菌，其导致大多数尿路感染；鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)，其主要在医疗保健环境中引起疾病；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，其引起住院患者的血流感染和肺炎，并且是患有囊性纤维化的患者的肺炎的常见原因；肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，其引起多种类型的医疗保健相关感染，包括肺炎、尿路感染和血流感染；和淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)，其导致性传播疾病淋病并且是美国第二大最常报告的传染病。
[0009]因此，需要对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染的新药物。

技术实现思路

[0010]本专利技术满足了这些和其他需要，本专利技术在一个方面中提供了一种式I的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中：
[0013]Z是(C＝O)、(C＝S)、(C＝NR
z
)、S＝O或SO2；其中R
z
是H、CN或C1‑
C6烷基；
[0014]环A是单环杂亚环烷基或双环杂亚环烷基，其中所述单环杂亚环烷基和双环杂亚环烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2和氧代基；
[0015]J不存在或者是C1‑
C6亚烷基、杂亚环烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂亚环烷基或C1‑
C6亚烷基
‑
亚环烷基，它们中的任一者可任选地被至多三个独立地选自卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、NH2、CN或OH的取代基取代；其中在C1‑
C6亚烷基的每次出现时，所述C1‑
C6亚烷基的一个或两个亚甲基单元可独立地且任选地被O、S、SO2、C＝O或替代；其中t是1、2、3、4、5或6；
[0016]X1和X2各自独立地是C
‑
H或N；
[0017]Y是直链C1‑
C8亚烷基、C2‑
C8亚烯基或C2‑
C8亚炔基，它们中的任一者任选地被OH、NH2、CN、卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、COO(C1‑
C6烷基)、COOH、CONH2或C1‑
C6烷氧基取代，并且其中所述C1‑
C8亚烷基、C3‑
C8亚烯基或C3‑
C8亚炔基的至多两个碳原子任选地且独立地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
环烷基)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)或(C＝O)替代；
[0018]环B是双环杂亚环烷基或双环亚环烷基，其中所述双环杂亚环烷基和双环亚环烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2和C1‑
C6羟烷基；
[0019]L不存在，或者是直链或支链C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元可独立地被O、NH、(C＝O)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)、(C＝NH)、NH(C＝N)或N
‑
(C1‑6烷基)替代，并且其中所述C1‑
C6亚烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、NH2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、C1‑
C6氨基烷基和C1‑
C6羟烷基；
[0020]R1是H或NR
x
’
R
y
’
，其中R
x
’
和R
y
’
各自独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
SO3、CO(C1‑
C6烷基)或氨基保护基团；
[0021]R1’
是H或NR
x
R
y
，其中R
x
和R
y
各自独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
SO3、CO(C1‑
C6烷基)或氨基保护基团；
[0022]R2和R3各自独立地是C1‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z是(C＝O)、(C＝S)、(C＝NR
z
)、S＝O或SO2；其中R
z
是H、CN或C1‑
C6烷基；环A是单环杂亚环烷基或双环杂亚环烷基，其中所述单环杂亚环烷基和双环杂亚环烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2和氧代基；J不存在或者是C1‑
C6亚烷基、杂亚环烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂亚环烷基或C1‑
C6亚烷基
‑
亚环烷基，它们中的任一者可任选地被至多三个独立地选自卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、NH2、CN或OH的取代基取代；其中在C1‑
C6亚烷基的每次出现时，所述C1‑
C6亚烷基的一个或两个亚甲基单元可独立地且任选地被O、S、SO2、C＝O或替代；其中t是1、2、3、4、5或6；X1和X2各自独立地是C
‑
H或N；Y是直链C1‑
C8亚烷基、C2‑
C8亚烯基或C2‑
C8亚炔基，它们中的任一者任选地被OH、NH2、CN、卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、COO(C1‑
C6烷基)、COOH、CONH2或C1‑
C6烷氧基取代，并且其中所述C1‑
C8亚烷基、C3‑
C8亚烯基或C3‑
C8亚炔基的至多两个碳原子任选地且独立地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
环烷基)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)或(C＝O)替代；环B是双环杂亚环烷基或双环亚环烷基，其中所述双环杂亚环烷基和双环亚环烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2和C1‑
C6羟烷基；L不存在，或者是直链或支链C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元可独立地被O、NH、(C＝O)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)、(C＝NH)、NH(C＝N)或N
‑
(C1‑6烷基)替代，并且其中所述C1‑
C6亚烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、NH2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、C1‑
C6氨基烷基和C1‑
C6羟烷基；R1是H或NR
x
’
R
y
’
，其中R
x
’
和R
y
’
各自独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
SO3、CO(C1‑
C6烷基)或氨基保护基团；R1’
是H或NR
x
R
y
，其中R
x
和R
y
各自独立地是H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基
‑
SO3、CO(C1‑
C6烷基)或氨基保护基团；R2和R3各自独立地是C1‑
C6烷基、卤基、CN、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、O(C1‑
C6卤代烷基)、N
(C1‑
C6烷基)2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基；并且m和n各自独立地是0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
‑
(C＝O)
‑
。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是4至8元单环杂亚环烷基或6至12元双环杂亚环烷基，其中所述单环杂亚环烷基和双环杂亚环烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2和氧代基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是任选地被C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2或氧代基取代的4至7元单环杂亚环烷基，其中所述单环杂亚环烷基含有至多两个选自氮或氧的杂原子。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的6至11元双环杂亚环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2和氧代基，其中所述双环杂亚环烷基含有至多两个氮原子。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：组成的组：组成的组：以及7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J不存在。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J是C1‑
C6亚烷基、杂亚环烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
杂亚环烷基或C1‑
C6亚烷基
‑
亚环烷基，它们中的任一者可任选地被卤基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、NH2、CN或OH取代；其中在C1‑
C6亚烷基的每次出现时，所述C1‑
C6亚烷基的一个或两个亚甲基单元可独立地且任选地被C＝O或替代，其中t是1、2或3。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J选自由以下组成的组：
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
以及10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1'
是H、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、NHCO(C1‑
C6烷基)或NH(C1‑
C6烷基
‑
SO3‑
)。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：
以及12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是其中每个R3独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基和C1‑
C6卤代烷基，其中m是0、1或2。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：自由以下组成的组：自由以下组成的组：以及14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是任选地被OH、NH2、CN、卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、COO(C1‑
C6烷基)、COOH、CONH2或C1‑
C6烷氧基取代的直链C1‑
C8亚烷基，并且其中所述C1‑
C8亚烷基的至多两个亚甲基单元任选地且独立地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)或(C＝O)替代；15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：CH2,CH(CH3)、CH(COOEt)CH(COOH)、
以及16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是含有至多3个氮原子的5至12元稠合、螺或桥接双环杂亚环烷基，其中所述稠合、螺或桥接双环杂亚环烷基任选地被至多三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、C1‑
C6卤代烷基、OH和C1‑
C6羟烷基。17.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被至多两个选自由以下组成的组的取代基取代的5至12元稠合、螺或桥接双环亚环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、C1‑
C6卤代烷基、OH和C1‑
C6羟烷基。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的组：
以及19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L不存在。20.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是任选地被C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、OH、NH2、COO(C1‑
C6烷基)或CONH2取代的直链或支链C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的一个亚甲基单元可被O、NH、(C＝O)或N
‑
(C1‑6烷基)替代。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、NHCO(C1‑
C6烷基)或NH(C1‑
C6烷基
‑
SO3‑
)。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：
以及23.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、卤基、C1‑
C6卤代烷基、O(C1‑
C6卤代烷基)和C1‑
C6烷氧基，并且m和n各自独立地是0、1或2。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式I
‑
1的化合物：
其中X1是CH或N。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式I
‑
2的化合物：其中K是C1‑
C5亚烷基、4
‑
7元杂亚环烷基或4
‑
6元亚环烷基，它们中的任一者可任选地被卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、NH2、CN或OH取代，其中所述C1‑
C5亚烷基的一个亚甲基单元任选地被替代，其中t是1、2、3或4；每个R5独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2或氧代基；并且q是0、1、2或3。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式I
‑
3的化合物：其中K是任选地被卤基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、NH2或OH取代的C1‑
C5亚烷基；每个R5独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基或氧代基；q是0或1；每个R3独立地是C1‑
C6烷基、卤基、C1‑
C6卤代烷基和C1‑
C6烷氧基；并且m是0、1或2。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式I
‑
4的化合物：
其中Y是任选地被OH、NH2、CN、卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、COO(C1‑
C6烷基)、COOH、CONH2或C1‑
C6烷氧基取代的直链C1‑
C4亚烷基，并且其中所述C1‑
C4亚烷基的一个亚甲基单元任选地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
C3‑6环烷基)或(C＝O)替代；其中R
x
、R
y
、R
x
’
和R
y
’
各自独立地是H或C1‑
C6烷基。28.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式I
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：犹他州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：