抗微生物化合物和方法技术

本发明专利技术涉及具有抗细菌剂活性的化合物。所述化合物针对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有活性，并且能够用于治疗由革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的感染。还公开了用于制备所述化合物的工艺。制备所述化合物的工艺。制备所述化合物的工艺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物化合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月13日提交的美国临时申请序列号62/934,853的优先权权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
[0003]政府利益的声明
[0004]本专利技术是在政府支持下根据美国国立卫生研究院(NIH)授予的1R01AI132304
‑
01进行。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0005]本公开涉及具有抗细菌剂活性的化合物。本公开还涉及用本专利技术化合物治疗细菌感染的方法。
[0006]专利技术背景
[0007]抗细菌耐药性是世界性问题。革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌两者对抗生素的耐药性越来越强。
[0008]革兰氏阳性细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)对与青霉素有关的大多数抗生素具有耐药性。MRSA菌株通常牵涉于医疗保健机构中获得的感染中，并且可在更大的社区引起感染。
[0009]革兰氏阴性细菌被认为比革兰氏阳性菌对抗生素的耐药性更强，因为它们的细胞壁具有不可渗透性。根据美国国立卫生研究院(NIH)，革兰氏阴性细菌可引起多种类型的感染，并且以多种方式传播给人类。包括大肠杆菌(Escherichia coli)在内的几种物种是食源性疾病的常见原因。霍乱弧菌(Vibrio cholerae)是导致霍乱的细菌，是经水传播的病原体。革兰氏阴性细菌还可引起呼吸道感染，如某些类型的肺炎和性传播疾病，包括淋病。鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)是导致鼠疫的革兰氏阴性细菌，通过受感染的昆虫叮咬或处理受感染的动物而传播给人类。参见www.niaid.nih.gov/research/gram
‑
negative
‑
bacteria(上次访问时间为2020年11月6日)。
[0010]一些类型的革兰氏阴性细菌对现有抗生素药物的耐药性越来越强。一些菌株现在对许多、大多数或所有可用的治疗具有耐药性，从而导致由细菌感染引起的疾病和死亡增加，并且促使医疗保健成本上升。已展现耐药性的革兰氏阴性细菌的实例包括：大肠杆菌(E.coli)，其导致大多数尿路感染；鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)，其主要在医疗保健环境中引起疾病；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，其引起住院患者的血流感染和肺炎，并且是患有囊性纤维化的患者中的肺炎的常见原因；肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，其引起多种类型的医疗保健相关感染，包括肺炎、尿路感染和血流感染；和淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)，其导致性传播疾病淋病并且是美国第二大最常报告的传染病。
[0011]因此，需要对抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染的新药物。

技术实现思路

[0012]本专利技术满足了这些和其它需要，本专利技术在一个方面中提供了一种式I化合物：
[0013][0014][0015]或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中：
[0016]环A是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的3
‑
8元单环亚杂环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、COOH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、CONH(C1‑
C6烷基)、CON(C1‑
C6烷基)2和氧代基；
[0017]J是C1‑
C6亚烷基或C3‑
C8亚环烷基，它们中的任一者任选地被卤基、OH或C1‑
C6烷氧基取代，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元任选地且独立地被O、S、SO、SO2或C＝O替代；
[0018]R
x
、R
y
、R
x
’
和R
y
’
各自独立地是H、C1‑
C6烷基或氨基保护基团；
[0019]Y是键，或任选地被OH、NH2、CN、卤基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元任选地且独立地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)或(C＝O)替代；
[0020]环B是3
‑
8元单环亚环烷基、3
‑
8元单环亚杂环烷基、6
‑
12元双环亚环烷基或6
‑
12元双环亚杂环烷基，它们各自任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、COOH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、CONH(C1‑
C6烷基)、CON(C1‑
C6烷基)2和C1‑
C6羟烷基；
[0021]L是键或C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元可独立地被O、NH、(C＝O)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)、(C＝NH)、NH(C＝N)或N
‑
(C1‑6烷基)替代；
[0022]环C与其所稠合的苯环一起形成8
‑
12元双环亚芳基或8
‑
12元双环亚杂芳基，其中所述双环亚杂芳基具有1
‑
3个独立地选自N、O或S的杂原子；
[0023]R1、R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、卤基、CN、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、C1‑
C6卤代烷基、氧代基和C1‑
C6烷氧基；并且
[0024]m、n和p各自独立地是0、1、2或3。
[0025]在另一个方面，本专利技术提供了使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗细菌感染的方法。
[0026]在另一个方面，本专利技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0027]在另一方面，本专利技术提供了用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的工艺，如合成方案中所描绘。
具体实施方式
[0028]除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中：环A是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的3
‑
8元单环亚杂环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、COOH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、CONH(C1‑
C6烷基)、CON(C1‑
C6烷基)2和氧代基；J是C1‑
C6亚烷基或C3‑
C8亚环烷基，它们中的任一者任选地被卤基、OH或C1‑
C6烷氧基取代，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元任选地且独立地被O、S、SO、SO2或C＝O替代；R
x
、R
y
、R
x
’
和R
y
’
各自独立地是H、C1‑
C6烷基或氨基保护基团；Y是键或任选地被OH、NH2、CN、卤基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元任选地且独立地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)或(C＝O)替代；环B是3
‑
8元单环亚环烷基、3
‑
8元单环亚杂环烷基、6
‑
12元双环亚环烷基或6
‑
12元双环亚杂环烷基，它们各自任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、COOH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、CONH(C1‑
C6烷基)、CON(C1‑
C6烷基)2和C1‑
C6羟烷基；L是键或C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元可独立地被O、NH、(C＝O)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)、(C＝NH)、NH(C＝N)或N
‑
(C1‑6烷基)替代；环C与其所稠合的苯环一起形成8
‑
12元双环亚芳基或8
‑
12元双环亚杂芳基，其中所述双环亚杂芳基具有1
‑
3个独立地选自N、O或S的杂原子；R1、R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、卤基、CN、OH、NH2、NH(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6烷基)2、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、C1‑
C6卤代烷基、氧代基和C1‑
C6烷氧基；并且m、n和p各自独立地是0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的5
‑
6元单环亚杂环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2和氧代基。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是其中每个R4独立地选自由以下组成的
组：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、苯基、OH、NH2和氧代基，其中q是0、1或2。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中J是任选地被卤基、OH或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的至多两个亚甲基单元任选地且独立地被O、S、SO、SO2或C＝O替代。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中J是任选地被OH取代的C1‑
C6亚烷基，其中所述C1‑
C6亚烷基的一个亚甲基单元被C＝O替代。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中J是其中J是8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中R
x
和R
y
是H。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中是10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中是11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：其中每个X1独立地选自CH2、CH、O、S、SO、SO2、N和NH，并且其中R2和R3各自独立地是C1‑
C6烷基、卤基或C1‑
C6卤代烷基，其中n和p各自独立地是0、1或2。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：
13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Y是键。15.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Y是任选地被OH、NH2、卤基或C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C3亚烷基，并且其中所述C1‑
C3亚烷基的一个亚甲基单元任选地被O、NH、N
‑
(C1‑
C6烷基)、N
‑
(C1‑
C6羟烷基)、N
‑
(C1‑
C6卤代烷基)、N
‑
(C1‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基)、NH(C＝O)、N
‑
(C1‑6烷基)(C＝O)或(C＝O)替代。16.如权利要求15所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：O、NH、NH
‑
C1‑2亚烷基、N(C1‑
C6烷基)、N(C1‑
C6羟烷基)、N(C1‑
C6卤代烷基)、N(C1‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基)、NH(C＝O)、N(C1‑6烷基)(C＝O)和(C＝O)。17.如权利要求16所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：NH、N(C1‑
C6烷基)、NH
‑
C1‑2亚烷基和N(C1‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基)。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：
–
NH
‑
、
‑
NMe
‑
、
‑
NEt
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
和
‑
N(CH2‑
环丙基)
‑
。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：
20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的3
‑
8元单环亚环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、COOH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、CONH(C1‑
C6烷基)、CON(C1‑
C6烷基)2和C1‑
C6羟烷基。21.如权利要求20所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的4
‑
6元单环亚环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH和C1‑
C6羟烷基。22.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中B是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的3
‑
8元单环亚杂环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH、COOH、COO(C1‑
C6烷基)、CONH2、CONH(C1‑
C6烷基)、CON(C1‑
C6烷基)2和C1‑
C6羟烷基。23.如权利要求22所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的4
‑
7元单环亚杂环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、CN、C1‑
C6卤代烷基、OH和C1‑
C6羟烷基，并且其中B含有至多2个氮原子。24.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被至多三个选自由以下组成的组的取代基取代的6
‑
10元双环亚环烷基：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤基、C1‑
C6卤代烷基、OH和C1‑
C6羟烷基。25.如权利要求24所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中环B是6
‑
10元稠合、螺或桥联双环亚环烷基。26.如权利要求25所述的化合物，或其单一立体异构体或立体异构体的混合物、或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：犹他州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：