针对铜绿假单胞菌生物膜形成的二价LECA抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及与LecA结合的二价化合物。这些化合物可用于阻断铜绿假单胞菌的生物膜形成。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物的治疗方法和用途，特别是用于治疗对象中的铜绿假单胞菌感染的治疗方法和用途。本发明专利技术还涉及通过使用这些二价化合物对感染成像，例如对由铜绿假单胞菌产生的生物膜成像。像。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对铜绿假单胞菌生物膜形成的二价LECA抑制剂


[0001]本专利技术涉及与LecA结合的二价化合物。这些化合物可用于阻断铜绿假单胞菌的生物膜形成。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物的治疗方法和用途，特别是用于治疗对象中的铜绿假单胞菌感染的治疗方法和用途。本专利技术还涉及通过使用这些二价化合物对感染成像，例如对由铜绿假单胞菌产生的生物膜进行成像。

技术介绍

[0002]铜绿假单胞菌是一种形成生物膜的革兰氏阴性机会性ESKAPE病原菌，形成生物膜是慢性感染和抗菌素耐药性的标志。铜绿假单胞菌四聚体D
‑
半乳糖特异性凝集素LecA在黏附和生物膜形成中起关键作用(Diggle等人，Environ Microbiol 8 1095
‑
104(2006))。因此，抑制LecA和细菌黏附以及生物膜的完整性是破坏AMR的替代治疗策略。
[0003]糖凝集素的相互作用通常具有低亲和力。增强抑制剂活性的一种方法是通过多价结合(Cecioni等人,Chem Rev,2015,115(1),525
‑
61)。多价抑制剂能够比它们的单价类似物强几个数量级。多价配体的结合亲和力可以通过仔细的接头设计进行微调，特别是通过优化接头长度和灵活性。然而，多价分子可通过免疫原性和不同于它们的设计增加生物膜的形成而不是期望的相反效果。Pieters实验室设计了二价分子，它同时适合LecA中的两个相邻结合位点，因此不能交联生物膜，而是关闭LecA功能(F.Pertici和R.J.Pieters,Chem Commun(Camb)48 4008
‑
10(2012)；G.Yu,R.J.Pieters等人,J Org Chem 84 2470
‑
2488(2019))。
[0004]Yu等人制备的分子显示出低至12nM的优异效力，但由于其寡糖接头性质，合成复杂且在药物开发中存在缺点，因此缺乏合成可及性和类药性质。
[0005]综上所述，Pieters(二价)和其他多价结构的复杂分子具有合成复杂和对先天免疫蛋白(PRR、凝集素等)非特异性作用的缺点。目前在多价配体中不存在类药性质。二价Pieters分子也缺乏类药性。
[0006]构成本专利技术的基础的技术问题
[0007]考虑到现有技术的二价和多价化合物的这些缺点，本领域仍然需要能够容易合成并表现出类药性质的LecA抑制剂。
[0008]本专利技术人设计、合成和评估了一系列二价LecA抑制剂，其中重点关注接头的简单性和可及性。通过使用具有优化的长度的双醛的酰基酰肼的接头，它们具有易于获得的半乳糖和接头的合成砌块的简单一步偶联方法。事实证明，这些新分子与Pieters分子等效，具有改善的合成可及性。下面的实施例部分示出了SPR对LecA的两位数纳摩尔的活性。此外，本专利技术人设计了一种合成方法来修饰最佳的二价LecA配体，该二价LecA配体具有用于连接染料以进行生物膜成像和连接溶解度标签以增加双酰基酰肼的溶解度的点击化学连接部位。本专利技术人还设想取代酰腙连接基序以进一步改善分子类药性质和合成可及性。
[0009]在保持对靶标的非常高亲和力的同时，本文公开的分子在合成的容易性、简单性、类药性(MW、H
‑
键供体和受体等)方面具有有益性质。
[0010]以上概述不一定描述本专利技术解决的所有问题和实现的优点。

技术实现思路

[0011]在第一方面，本专利技术涉及具有通式结构(I)：
[0012]R2‑
A1‑
R4‑
B1‑
R1‑
B2‑
R4’
‑
A2‑
R2’
ꢀꢀꢀ
(I)
[0013]或具有通式结构(II)的化合物
[0014]R2‑
A1‑
R4‑
B1‑
R5ꢀꢀꢀ
(II)
[0015]其中
[0016]R2和R
2'
彼此独立地选自半乳糖、GalNAc、2
‑
脱氧
‑
半乳糖和半乳庚糖的环氧化物，其中形成R2和A1之间的连接的
‑
O
‑
基团和/或形成R
2'
和A2之间的连接的
‑
O
‑
基团可以彼此独立地被
‑
S
‑
基团、
‑
NH
‑
基团或
‑
CH2‑
基团替代；
[0017]A1和A2彼此独立地选自
[0018](a)任选地被一个、两个或三个取代基取代的芳二基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
‑
SO3H，和
[0019](b)任选地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳二基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
‑
SO3H；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有通式结构(I)：R2‑
A1‑
R4‑
B1‑
R1‑
B2‑
R4’
‑
A2‑
R2’
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)或通式结构(II)的化合物R2‑
A1‑
R4‑
R1‑
R5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(II)其中R2和R
2'
彼此独立地选自半乳糖、GalNAc、2
‑
脱氧
‑
半乳糖和半乳庚糖的环氧化物，其中形成R2和A1之间的连接的
‑
O
‑
基团和/或形成R
2'
和A2之间的连接的
‑
O
‑
基团可以彼此独立地被
‑
S
‑
基团、
‑
NH
‑
基团或
‑
CH2‑
基团替代；A1和A2彼此独立地选自(a)任选地被一个、两个或三个取代基取代的芳二基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
‑
SO3H，和(b)任选地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳二基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
‑
SO3H；R4选自
–
CO
‑
NH
‑
N＝CH
–
、
–
CH2–
CH2‑
CO
‑
NH
–
、E或Z
‑–
CO
–
NH
‑
CH＝CH
–
，E
‑
或Z
‑–
CH＝CH
‑
CO
‑
NH
–
、
–
CO
‑
NH
‑
CH2‑
CH2–
、
–
NH
–
CO
–
CH2–
CH2–
、E
‑
或Z
‑–
CH＝CH
–
NH
–
CO
–
、E
‑
或Z
‑–
NH
–
CO
–
CH＝CH
–
和
–
CH2–
CH2–
NH
–
CO
–
；R
4'
选自
–
CH＝N
–
NH
–
CO
–
、
–
NH
–
CO
–
CH2–
CH2–
、E
‑
或Z
‑–
CH＝CH
–
NH
–
CO
–
、E
‑
或Z
‑–
NH
–
CO
–
CH＝CH
–
、
–
CH2–
CH2–
NH
–
CO
–
、
–
CH2–
CH2‑
CO
–
NH
–
、E
‑
或Z
‑–
CO
‑
NH
‑
CH＝CH
–
、E
‑
或Z
‑–
CH＝CH
‑
CO
‑
NH
–
和
–
CO
–
NH
–
CH2–
CH2–
；B1和B2彼此独立地选自(a)任选地被一个、两个或三个取代基取代的芳二基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
‑
SO3H，(b)任选地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳二基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
‑
SO3H；和(c)任选地被一个或多于一个取代基取代的C3至C7环烷二基，所述取代基选自卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NR
11
R
12
、
‑
NH
‑
CO
‑
R
11
、
‑
NH
‑
SO2‑
R
11
、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
SO2R
11
、
‑
COOR
11
、
‑
NO2、
‑
三唑
‑
R
11
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
–
CH2‑
R
11
；其中R
12
是C1至C4烷基；和其中R
11
选自
‑
氢、
‑
C1至C4烷基、
‑
任选地被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
和
‑
SO3H，和
‑
任选地被一个、两个或三个取代基取代的杂芳基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
COOH、R
13
为C1至C4烷基的
‑
COOR
13
和
‑
SO3H、(d)任选地被一个或多于一个取代基取代的C1至C6烷二基，所述取代基选自卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NR
11
R
12
、
‑
NH
‑
CO
‑
R
11
、
‑
NH
‑
SO2‑
R
11
、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
SO2R
11
、
‑
COOR
11
、
‑
NO2、
‑
三唑
‑
R
11
、
‑
CONH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
CONHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
CONR
13
R
14
和
–
CH2‑
R
11
；其中R
12
是C1至C4烷基；和其中R
11
选自
‑
氢、
‑
C1至C4烷基、
‑
任选地被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基彼此独立地选自C1至C4烷基、卤素、C1至C4卤代烷基、
‑
OH、C1至C4烷氧基、
‑
NH2、R
13
为C1至C4烷基的
‑
NHR
13
、R
13
和R
14
彼此独立地为C1至C4烷基的
‑
NR
13
R
14...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大，
申请(专利权)人：法国国家科学研究中心政务部，
类型：发明
国别省市：