双特异性双抗体的药物制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包括双特异性单价双抗体的稳定水性药物制剂(“双抗体制剂”)，并且涉及用于稳定和施用所述双抗体的水性稳定剂溶液。本发明专利技术特别地涉及包括包含能够同时地结合至CD123和CD3的序列优化的CD123 x CD3双特异性双抗体(DART

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性双抗体的药物制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国专利申请序列号62/860,082(在2019年6月11日提交；未决的)和63/030,010(在2020年5月26日提交；未决的)的优先权，其中每个申请均通过引用方式全部并入本文。
[0003]序列表的引用
[0004]按照37C.F.R.1.821以及下面条款，本申请包括一个或多个序列表，其以计算机可读介质(文件名：1301_0156P2
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PCT
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TW_ST25.txt，创建于2020年5月26日，并且大小为29,711个字节)公开，该文件通过引用方式全部并入本文。


[0005]本专利技术涉及包括双特异性双抗体的稳定水性药物制剂(“双抗体制剂”)，并且涉及用于稳定和施用所述双抗体的水性稳定剂溶液。本专利技术特别地涉及包括包含能够同时地结合至CD123和CD3的序列优化的CD123 x CD3双特异性双抗体(“DART
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A”)的双抗体药物产品的这种药物制剂(“DART
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A DP制剂”)。本专利技术进一步涉及这种DART
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A DP制剂和稳定剂在患者中的如急性髓细胞白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)的血液系统恶性肿瘤的治疗中的用途。
[0006]本专利技术的背景
[0007]I.双特异性双抗体
[0008]非单特异性双抗体比单特异性天然抗体提供了显著的优势，因为它们能够共连接和共定位表达不同表位的细胞。双特异性双抗体具有包括治疗和免疫诊断的广泛的应用。双特异性允许双抗体的设计和工程化在各种应用中具有极大的灵活性，提供了对多聚体抗原的增强的亲和力、不同抗原的交联以及依赖于靶抗原两者的存在直接靶向特定细胞类型。由于它们增加的化合价、低的解离速率和从循环中快速清除(对于小尺寸的双抗体，在或低于～50kDa)，本领域已知的双抗体分子还示出在肿瘤成像领域的特殊用途(Fitzgerald等(1997)“Improved Tumour Targeting By Disulphide Stabilized Diabodies Expressed In Pichia pastoris,”Protein Eng.10:1221)。特别重要的是不同细胞的共连接，例如，细胞毒性T细胞与肿瘤细胞的交联(Staerz等(1985)“Hybrid Antibodies Can Target Sites For Attack By T Cells,”Nature 314:628
‑
631和Holliger等(1996)“Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T
‑
Cells Mediated By A Bispecific Diabody,”Protein Eng.9:299
‑
305)。
[0009]双抗体表位结合结构域还可涉及在T淋巴细胞、天然杀伤(NK)细胞或其他单核细胞上表达的免疫效应细胞如CD3、CD16、CD32或CD64的表面决定簇。在许多研究中，还发现结合至效应细胞决定簇，例如Fcγ受体(FcγR)的双抗体激活效应细胞(Holliger等(1996)“Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T
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Cells Mediated By A Bispecific Diabody,”Protein Eng.9:299
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305；Holliger等(1999)“Carcinoembryonic Antigen(CEA)
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Specific T
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cell Activation In Colon Carcinoma Induced By Anti
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Alpha Chain And Functions As A Specific IL
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3 Receptor Antagonist,”Blood 87:83
‑
92；L.等(2001)“Interleukin
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3 Receptor Alpha Chain(CD123)Is Widely Expressed In Hematologic Malignancies,”Haematologica 86(12):1261
‑
1269；Masten,B.J.等(2006)“Characterization Of Myeloid And Plasmacytoid Dendritic Cells In Human Lung,”J.Immunol.177:7784
‑
7793；Korpelainen,E.I.等(1995)“Interferon
‑
Gamma Upregulates Interleukin
‑
3(IL
‑
3)Receptor Expression In Human Endothelial Cells And Synergizes With IL
‑
3In Stimulating Major Histocompatibility Complex Class II Expression And Cytokine Production,”Blood 86:176
‑
182)。
[0017]已经报道CD123在包括AML和MDS的广泛的血液系统恶性肿瘤中的恶性细胞上过度表达(L.等(2001)“Interleukin
‑
3Receptor Alpha Chain(CD123)Is Widely Expressed In Hematologic Malignancies,”Haematologica 86(12):1261
‑
1269)。CD123的过度表达与AML的预后较差有关(Tettamanti,M.S.等(2013)“Targeting Of Acute Myeloid Leukaemia By Cytokine
‑
Induced Killer Cells Redirected With A Novel CD123
‑
Specific Chimeric Antigen Receptor,”Br.J.Haematol.161:389
‑
401)。
[0018]III.CD3
[0019]CD3是由四条不同的链组成的T细胞共受体(Wucherpfennig,K.W.等(2010)“Structural Biology Of The T
‑
Cell Receptor:Insights Into Receptor Assembly,Ligand 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种稳定水性药物制剂，其包括双抗体、磷酸钠缓冲液、氯化钠和聚山梨酯(PS80)。2.根据权利要求1所述的稳定水性药物制剂，其中所述磷酸钠具有约5mM至约30mM的浓度。3.根据权利要求2所述的稳定水性药物制剂，其中所述磷酸钠的浓度是约10mM。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述PS80具有约0.05mg/mL至约0.3mg/mL的浓度。5.根据权利要求4所述的稳定水性药物制剂，其中所述PS80的浓度是约0.1mg/mL。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述氯化钠具有约100mM至约300mM的浓度。7.根据权利要求6所述的稳定水性药物制剂，其中氯化钠的浓度是约150mM。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述制剂具有约5.5至约7.0的pH。9.根据权利要求8所述的稳定水性药物制剂，其中所述pH为约6.0。10.根据权利要求1
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11中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述制剂包括约10mM磷酸钠、约150mM氯化钠和约0.1mg/mL PS80，并且其中所述制剂具有约6.0的pH。11.根据权利要求1
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11中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述双抗体具有约0.01mg/mL至约1mg/mL的浓度。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述双抗体的浓度是约0.1mg/mL。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述双抗体是具有两条、三条或四条多肽链的共价结合的双特异性双抗体。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述双抗体是CD123 x CD3双抗体。15.根据权利要求14所述的稳定水性药物制剂，其中所述CD123 x CD3双抗体包括：a)具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的第一多肽链；和b)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的第二多肽链；以及其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过二硫键彼此共价结合。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述制剂包括约0.1mg/mL的所述双抗体、约10mM磷酸钠、约150mM氯化钠和约0.1mg/mL PS80，并且其中所述制剂的pH是约6.0。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述溶液在25℃维持所述双抗体的单体纯度约3个月。18.根据权利要求1
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16中任一项所述的稳定水性药物制剂，其中所述溶液在2
‑
8℃维持所述双抗体的单体纯度约48个月。19.一种容器，其包括根据权利要求1
‑
18中任一项所述的稳定水性药物制剂。20.根据权利要求19所述的容器，其中所述容器是玻璃小瓶。21.一种密封包装，其包括根据权利要求1
‑
18中任一项所述的稳定水性药物制剂或根据权利要求19或20中任一项所述的容器。22.一种用于稳定双抗体的水性稳定剂溶液，其包括磷酸钠、PS80、苯甲醇(BA)和对羟
基苯甲酸甲酯(MP)。23.根据权利要求20所述的水性稳定剂溶液，其中所述磷酸钠具有约15mM至约25mM的浓度。24.根据权利要求21所述的水性稳定剂溶液，其中所述磷酸钠的浓度是约20mM。25.根据权利要求22
‑
24中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述BA具有约11.5mg/mL至约15.5mg/mL的浓度。26.根据权利要求25所述的水性稳定剂溶液，其中所述BA的浓度是约13.2mg/mL。27.根据权利要求22
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26中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述MP具有约3.5mg/mL至约5.5mg/mL的浓度。28.根据权利要求27所述的水性稳定剂溶液，其中所述MP的浓度是约4.25mg/mL。29.根据权利要求22
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28中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述PS80具有约0.1mg/mL至约0.4mg/mL的浓度。30.根据权利要求29所述的水性稳定剂溶液，其中所述PS80的浓度是约0.25mg/mL。31.根据权利要求22
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30中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液具有约7.7至约8.7的pH。32.根据权利要求21所述的水性稳定剂溶液，其中所述pH是约8.2。33.根据权利要求22
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32中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述稳定剂溶液包括约20mM磷酸钠、约13.2mg/mL BA、约4.25mg/mL MP和约0.25mg/mL PS80，并且其中所述溶液的pH是约8.2。34.根据权利要求22
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33中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述双抗体是具有两条、三条或四条多肽链的共价结合的双特异性双抗体。35.根据权利要求22
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34中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述双抗体是CD123 x CD3双抗体。36.根据权利要求35所述的水性稳定剂溶液，其中所述CD123 x CD3双抗体包括：a)具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的第一多肽链；和b)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的第二多肽链；以及其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过二硫键彼此共价结合。37.根据权利要求22
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36中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液在约25℃维持所述双抗体的单体纯度约5
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7天。38.根据权利要求22
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37中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液在约25℃防止微生物生长约5
‑
7天。39.一种容器，其包括根据权利要求22
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38中任一项所述的水性稳定剂溶液。40.根据权利要求39所述的容器，其中所述容器是玻璃小瓶。41.一种密封包装，其包括根据权利要求22
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38中任一项所述的水性稳定剂溶液或根据权利要求39或40中任一项所述的容器。42.一种用于稳定双抗体的水性稳定剂溶液，其包括氯化钠和PS80。43.根据权利要求42所述的水性稳定剂溶液，其中所述氯化钠具有约100mM至约300mM的浓度。44.根据权利要求43所述的水性稳定剂溶液，其中所述氯化钠的浓度是约150mM。
45.根据权利要求42
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44中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述PS80具有约0.05mg/mL至约0.3mg/mL的浓度。46.根据权利要求45所述的水性稳定剂溶液，其中所述PS80的浓度是约0.10mg/mL。47.根据权利要求42
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46中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液具有约5.5至约7.0的pH。48.根据权利要求47所述的水性稳定剂溶液，其中所述pH是6.0。49.根据权利要求42
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48中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液包括约150mM氯化钠、约0.1mg/mL PS80，并且其中所述溶液的pH是约6.0。50.根据权利要求42
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49中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述双抗体是具有两条、三条或四条多肽链的共价结合的双特异性双抗体。51.根据权利要求42
‑
50中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述双抗体是CD123 x CD3双抗体。52.根据权利要求51所述的水性稳定剂溶液，其中所述CD123 x CD3双抗体包括：a)具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的第一多肽链；和b)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的第二多肽链；以及其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过二硫键彼此共价结合。53.根据权利要求42
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52中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液在约25℃维持所述双抗体的单体纯度约3
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5天。54.根据权利要求42
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53中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液在约25℃防止微生物生长约3
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5天。55.一种容器，其包括根据权利要求42
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54中任一项所述的水性稳定剂溶液。56.根据权利要求55所述的容器，其中所述容器是玻璃小瓶。57.一种密封包装，其包括根据权利要求42
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54中任一项所述的水性稳定剂溶液或根据权利要求55或56中任一项所述的容器。58.一种用于稳定双抗体的水性稳定剂溶液，其包括磷酸钠、氯化钠、PS80和BA中的一种或多种。59.根据权利要求58所述的水性稳定剂溶液，其中所述磷酸钠具有约5mM至约30mM的浓度。60.根据权利要求59所述的水性稳定剂溶液，其中所述磷酸钠的浓度是约10mM。61.根据权利要求58或59中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述氯化钠具有约100mM至约300mM的浓度。62.根据权利要求61所述的水性稳定剂溶液，其中所述氯化钠的浓度是约150mM。63.根据权利要求58
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62中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述BA具有约7.0mg/mL至约11.0mg/mL的浓度。64.根据权利要求63所述的水性稳定剂溶液，其中所述BA的浓度是约9.0mg/mL。65.根据权利要求58
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64中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述PS80具有约0.05mg/mL至约0.3mg/mL的浓度。66.根据权利要求65所述的水性稳定剂溶液，其中所述PS80的浓度是约0.10mg/mL。67.根据权利要求58
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66中任一项所述的水性稳定剂溶液，其进一步包括重组人白蛋白
(rHA)。68.根据权利要求67所述的水性稳定剂溶液，其中所述rHA具有约0.05mg/mL至约0.15mg/mL的浓度。69.根据权利要求68所述的水性稳定剂溶液，其中所述rHA的浓度是约0.10mg/mL。70.根据权利要求58
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69中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液具有约5.5至约7.0的pH。71.根据权利要求70所述的水性稳定剂溶液，其中所述pH是6.0。72.根据权利要求58
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71中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液包括：a)约10mM磷酸钠、约150mM氯化钠、约9.0mg/mL BA、约0.1mg/mL PS80和约0.1mg/mL rHA，并且其中所述溶液的pH是约6.0；或b)约10mM磷酸钠、约150mM氯化钠、约0.1mg/mL PS80，并且其中所述溶液的pH是约6.0。73.根据权利要求58
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72中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述双抗体是具有两条、三条或四条多肽链的共价结合的双特异性双抗体。74.根据权利要求58
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73中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述双抗体是CD123 x CD3双抗体。75.根据权利要求74所述的水性稳定剂溶液，其中所述CD123 x CD3双抗体包括：a)具有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的第一多肽链；和b)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的第二多肽链；以及其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过二硫键彼此共价结合。76.根据权利要求58
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75中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液在约25℃维持所述双抗体的单体纯度约3
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5天。77.根据权利要求58
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76中任一项所述的水性稳定剂溶液，其中所述溶液在约25℃防止微生物生长约3
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5天。78.一种容器，其包括根据权利要求58
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77中任一项所述的水...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：宏观基因有限公司，
类型：发明
国别省市：