C制造技术

提供用于治疗感染性疾病的13元大环内酯。本文所述的13元大环内酯为氮杂酮内酯。还提供用于制备所述13元大环内酯的方法、包含所述13元大环内酯的药物组合物以及使用所公开的大环内酯治疗感染性疾病且特别是由革兰氏阴性细菌引起的疾病的方法。式(I)式(I)式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C
10
‑
亚烷基取代的13元大环内酯及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2018年11月19日提交的美国临时申请62/769,383的优先权。此在先申请的公开被认为是本申请的公开的一部分，并且通过引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0003]新发的对现有抗生素的抗性作为全球范围的危机，尤其是对于源自耐药性革兰氏阴性细菌的感染而迅速发展。病原菌可垂直地(向其后代)和水平地(向不同谱系的相邻细菌)传递编码抗生素抗性的基因，并且因此抗生素抗性可以快速发展(特别是在医院内(医院)环境中)。参见，例如Wright，Chem.Commun.(2011)47:4055
‑
4061。在美国每年有多于99,000人死于与保健相关的感染，多于由车祸、HIV和乳腺癌引起的所有伤亡，造成美国保健费用估计高达450亿美元的负担。参见，例如Klevens等人,Public Health Rep(2007)122:160
‑
166。目前的危机由于大多数主要制药公司在新抗生素开发方面的研究减少而加剧。参见，例如Projan,Curr.Opin.Microbiol.(2003)6:427
‑
430。目前新抗生素的引入率不足以解决日益增长的抗性，并且由于国际旅行的便利和人口密度的递增，对这个领域创新的需求前所未有地高。
[0004]大环内酯是少数几个主要的临床上重要的抗生素类别之一，其唯一的实际接入已经通过半合成或化学操纵结构复杂的发酵产物，路线长达16个步骤。参见，例如Paterson,Tetrahedron(1985)41:3569
‑
3624；Omura编,Macrolide Antibiotics:Chemistry,Biology,and Prac tice,第二版；Academic Press,2002。自从60多年前发现红霉素以来，大环内酯类抗生素已被证明在对抗病原菌的战斗中是安全且有效的。参见，例如Wu等人,Curr.Med.Chem.(2001)8:1727
‑
1758。红霉素对革兰氏阳性细菌显示与青霉素类似的抗细菌活性谱，但诱导过敏性相互作用的倾向较小，并且其已被常规地处方用于上下呼吸道感染和泌尿生殖器感染。参见，例如Washington等人,Mayo.Clin.Proc.(1985)60:189
‑
203；Washington等人,Mayo.Clin.Proc.(1985)60:271
‑
278。然而，已知红霉素在肠道中经历酸促进的内部缩酮化(C6和C12羟基环化到C9酮上)，这导致不利的胃肠道事件。参见，例如Kurath等人,Experientia(1971)27:362。第二代大环内酯抗生素克拉霉素和阿奇霉素解决了酸不稳定性的问题，并且在4
‑
6个步骤中由红霉素半合成制备，所述红霉素易于通过大规模发酵得到。参见，例如，Ma等人,Curr.Med.Chem.(2011)18:1993
‑
2015；Wu等人,Curr.Pharm.Des.(2000)6:181
‑
223；Ma等人,Mini
‑
Rev.Med.Chem.(2010)10:272
‑
286；Asaka等人,Curr.Top.Med.Chem.(Sharjah,United Arab Emirates)(2003)3:961
‑
989；Morimoto等人,J.Antibiot.(1990)43:286
‑
294；Morimoto等人,J.Antibiot.(1984)37:187
‑
189；Watanabe等人,J.Antibiot.(1993)46:1163
‑
1167；Watanabe等人,J.Antibiot.(1993)46:647
‑
660；Bright等人,J.Antibiot.(1988)41:1029
‑
1047；Djokic等人,J.Antibiot.(1987)40:1006
‑
1015；Mutak等人,J.Antibiot.(2007)60:85
‑
122；以及Retsema等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1987)31:1939
‑
1947。已经显示阿奇霉素对
革兰氏阴性细菌表现出显著改善的功效，并且与其他大环内酯抗生素相比，其具有更长的半衰期和更高的组织分布，认为这与其含有叔胺的15元环相关。参见，例如Ferwerda等人,J.Antimicrob.Chemother.(2001)47:441
‑
446；Girard等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1987)31:1948
‑
1954。天然产物泰乐菌素(用于兽药的16元大环内酯)已通过X射线晶体学显示占据与红霉素和阿奇霉素相同的结合口袋，表明对大环化合物的环大小和组成的可变性具有高耐受性。
[0005]细菌生物中对大环内酯的抗性的三个主要原因是：由erm基因编码的核糖体甲基化、核糖体RNA或肽中的突变以及由mef和msr基因介导的细胞外排。参见，例如Leclercq等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1991)35:1273
‑
1276；Leclercq等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1991)35:1267
‑
1272；Weisblum,Antimicrob.Agents Chemother.(1995)39:577
‑
585；Vester等人,Antimicrob.Agents Chemother.(2001)45:1
‑
12；Prunier等人,Antimicrob.Agents Chemother.(2002)46:3054
‑
3056；Li等人,J.Antimicrob.Chemother.(2011)66:1983
‑
1986；Sutcliffe等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1996)40:1817
‑
1824；Wondrack等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1996)40:992
‑
998。酮内酯如泰利霉素和索利霉素通过用羰基置换C3克拉定糖使抗性的外排机制失效(因此命名为“酮内酯”)，并且被认为由于新型芳基
‑
烷基侧链与核糖体之间的有利相互作用而表现出大大增加的结合。参见，例如Ma等人,Curr.Med.Chem.(2011)18:1993
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R
2a
和R
2b
中的一个选自由H、卤基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基组成的组，其中C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基和C1‑
10
烯基任选被一个或多个选自由卤基、芳基、氨基、烷基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂芳基组成的组的基团取代；并且R
2a
和R
2b
中的另一个选自由卤基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基组成的组，其中C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基和C1‑
10
烯基任选被一个或多个选自由卤基、芳基、氨基、取代的氨基、烷基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂芳基组成的组的基团取代；R
4a
和R
4b
中的每一个独立地选自由H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；R5选自由H、氧保护基和组成的组，其中指示连接点；R
6a
为任选取代的C1‑
10
烷基；R
6b
为H、C1‑
10
烷基、C1‑
10
羟烷基、烯丙基、卤代烷基、芳基、杂烯基、杂环烷基或杂芳基，其中的任一个可任选地被一个或多个选自由卤基、芳基、氨基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂芳基组成的组的基团取代；R
8a
和R
8b
各自独立地选自由H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；R
9a
选自由H、任选取代的C1‑
10
烷基、羟烷基、任选取代的C1‑
10
亚烷基
‑
NR
T
R
T'
、任选取代的C1‑
10
亚烷基
‑
环烷基
‑
NR
T
R
T'
和任选取代的烷氧基烷基组成的组；其中R
T
和R
T'
各自独立地选自由H、任选取代的烷基和任选取代的C1‑
10
亚烷基
‑
杂环烷基组成的组；R
10a
和R
10b
中的一个选自由H、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基组成的组，且R
10a
和R
10b
中的另一个选自由
‑
CO2H、
‑
CO2‑
任选取代的烷基、
‑
CON(R
z'
)(R
z”)、任选取代的C1‑
10
亚烷基
‑
R
101
、任选取代的C2‑
10
亚烯基
‑
R
101
和任选取代的C2‑
10
亚炔基
‑
R
101
组成的组；其中：R
101
选自由H、(C1‑6烷基)
‑
S
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO2‑
、
‑
OH、任选取代的
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
NR
x
R
x'
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；其中：R
z'
和R
z”各自独立地为H或任选取代的烷基；R
x
和R
x'
各自独立地选自由H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环烷
基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的亚烷基
‑
环烷基、任选取代的亚烷基
‑
杂环烷基、任选取代的亚烷基
‑
芳基、任选取代的亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组，其中R
y'
和R
y”各自独立地为H或任选取代的烷基；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NR
y
和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的任选取代的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中每个R
y
独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；并且R
11a
和R
11b
各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IA化合物：3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IB化合物：其为式IB化合物：4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IC化合物：
5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式ID化合物：6.如权利要求5所述的化合物，其中R
6b
选自由
‑
H、C1任选取代的C
10
烷基、任选取代的C1‑
C
10
羟烷基和任选取代的烯丙基组成的组。7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
6b
选自由甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、
‑
CH2CHOHCH2OH和烯丙基组成的组。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IE化合物：9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IF化合物：10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IG化合物：
11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
为
‑
H。13.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
中的一个为
‑
H且另一个为任选取代的C1‑
10
烷基。14.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
中的一个为
‑
H且另一个为甲基。15.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
各自独立地为任选取代的C1‑
10
烷基。16.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
各自为甲基。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为任选取代的C1‑
10
烷基。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且R
2a
和R
2b
中的另一个为H，或者R
2a
和R
2b
两者都为甲基。19.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且另一个为卤基且更具体地为氟或氯。20.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且另一个为任选取代的C1‑
10
烷基。21.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且另一个选自由任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基组成的组，其中任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基任选被一个或多个选自由卤基、芳基和杂芳基组成的组的基团取代。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IH化合物：
23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基且R
10a
和R
10b
中的一个为
‑
H或任选取代的C1‑
10
烷基。24.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
和R
10b
中的一个为
‑
H。25.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
和R
10b
中的一个为任选取代的C1‑
10
烷基。26.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
和R
10b
中的一个为甲基。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA、IIB、IIC或IID化合物：R
10a
和R
10b
中的一个选自由H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；并且R
10a
和R
10b
中的另一个选自由
‑
CO2H、
‑
CO2‑
任选取代的烷基、
‑
CON(R
z'
)(R
z”)、任选取代的C1‑
10
亚烷基
‑
R
101
、C2‑
10
亚烯基
‑
R
101
和C2‑
10
亚炔基
‑
R
101
组成的组；其中R
101
选自由H、(C1‑6烷基)
‑
S
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO2‑
、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NR
x
R
x'
、任
选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R
x
和R
x'
各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的亚烷基
‑
环烷基、任选取代的亚烷基
‑
杂环烷基、任选取代的亚烷基
‑
芳基、任选取代的亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NR
y
和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的任选取代的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中：每个R
y
独立地选自由H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组。28.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA
‑
1、IIA
‑
2、IIB
‑
1、IIB
‑
2、IIC
‑
1、IIC
‑
2、IID
‑
1或IID
‑
2化合物：
29.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA
‑
1a、IIA
‑
2a、IIB
‑
1a、IIB
‑
2a、IIC
‑
1a、IIC
‑
2a、IID
‑
1a或IID
‑
2a化合物：
30.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA
‑
1b、IIA
‑
2b、IIB
‑
1b、IIB
‑
2b、IIC
‑
1b、IIC
‑
2b、IID
‑
1b或IID
‑
2b化合物：
31.如权利要求27
‑
30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
9a
为
‑
H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。32.如权利要求27
‑
31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
选自由任选取代的C1‑
10
亚烷基
‑
R
101
、C2‑
10
亚烯基
‑
R
101
和C2‑
10
亚炔基
‑
R
101
组成的组；其中R
101
选自由H、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NR
x
R
x'
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；其中R
101
选自由H、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NR
x
R
x'
、任选取代
的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R
x
和R
x'
各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的亚烷基
‑
环烷基、任选取代的亚烷基
‑
杂环烷基、任选取代的亚烷基
‑
芳基、任选取代的亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NR
y
和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的任选取代的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中：每个R
y
独立地选自由H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；并且R
10a
选自由H和任选取代的C1‑
10
烷基、
‑
CO2H和
‑
CO2‑
烷基组成的组。33.如权利要求27
‑
32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为
‑
C1‑
C
10
亚烷基
‑
R
101a
；R
101
选自由H、(C1‑6烷基)
‑
S
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO2‑
、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NR
x
R
x'
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；其中R
x
和R
x'
各自独立地选自由H、任选取代的烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的亚烷基
‑
环烷基、任选取代的亚烷基
‑
杂环烷基、任选取代的亚烷基
‑
芳基、任选取代的亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NR
y
和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的任选取代的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中每个R
y
独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组。34.如权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的C3亚烷基
‑
R
101
；R
101
选自由
‑
H、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NR
x
R
x'
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；其中R
x
和R
x'
各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的亚烷基
‑
环烷基、任选取代的亚烷基
‑
杂环烷基、任选取代的亚烷基
‑
芳基、任选取代的亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NR
y
和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的任选取代的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中每个R
y
独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组。35.如权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
选自由任选取代的R
101
‑
CH2CH2CH2‑
、任选取代的R
101
‑
CH2CH2CH
‑
OH
‑
和任选取代的R
101
‑
CH2CH2CH
‑
OMe
‑
组成的组。36.如权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
101
选自由
‑
H、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
N(Me)(Et)、
‑
N(Me)2、
‑
N(Me)(t
‑
Bu)、
‑
N(Me)(iPr)、
‑
NH(Me)、
‑
NH(iPr)、
‑
N(Et)2、
‑
N(Me)(环丙基)、
‑
NH(环丙基)、
‑
N(Me)(环丁基)、
‑
NH(环丁基)、
‑
N(Me)(环戊基)、
‑
NH(环戊基)、
‑
N(Me)(环己基)、
‑
NH(环己基)、任选取代的氮丙啶基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基
‑2‑
酮、任选取代的四氢异喹啉基、任选取代的吲哚啉基
和任选取代的异吲哚啉基组成的组。37.如权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
选自由选自由选自由选自由组成的组；其中NR
x
R
x'
选自由
‑
N(Me)(Et)、
‑
N(Me)2、
‑
N(Me)(t
‑
Bu)、
‑
N(Me)(iPr)、
‑
NH(Me)、
‑
NH(iPr)、
‑
N(Et)2、
‑
N(Me)(环丙基)、
‑
NH(环丙基)、
‑
N(Me)(环丁基)、
‑
NH(环丁基)、
‑
N(Me)(环戊基)、
‑
NH(环戊基)、
‑
N(Me)(环己基)和
‑
NH(环己基)组成的组；并且其中指示连接点。38.如权利要求27
‑
32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的C2亚烷基
‑
R
101a1
；R
101
选自由H、(C1‑6烷基)
‑
S
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO
‑
、(C1‑6烷基)
‑
SO2‑
、
‑
OH、
‑
O
‑
烷基、
‑
NR
x
R
x'
、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；其中：R
x
和R
x'
各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的亚烷基
‑
环烷基、任选取代的亚烷基
‑
杂环烷基、任选取代的亚烷基
‑
芳基、任选取代的亚烷基
‑
杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：哈佛理事会，
类型：发明
国别省市：