C制造技术

提供用于治疗感染性疾病的13元大环内酯。本文所述的13元大环内酯为氮杂酮内酯。还提供用于制备所述13元大环内酯的方法、包含所述13元大环内酯的药物组合物以及使用所公开的大环内酯治疗感染性疾病且特别是由革兰氏阴性细菌引起的疾病的方法。细菌引起的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C
11
‑
环取代的13元大环内酯及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2018年11月19日提交的美国临时申请62/769,413的优先权。此在先申请的公开被认为是本申请的公开的一部分，并且通过引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0003]新发的对现有抗生素的抗性作为全球范围的危机，尤其是对于源自耐药性革兰氏阴性细菌的感染而迅速发展。病原菌可垂直地(向其后代)和水平地(向不同谱系的相邻细菌)传递编码抗生素抗性的基因，并且因此抗生素抗性可以快速发展(特别是在医院内(医院)环境中)。参见，例如Wright，Chem.Commun.(2011)47:4055
‑
4061。在美国每年有多于99,000人死于与保健相关的感染，多于由车祸、HIV和乳腺癌引起的所有伤亡，造成美国保健费用估计高达450亿美元的负担。参见，例如Klevens等人,Public Health Rep(2007)122:160
‑
166。目前的危机由于大多数主要制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R
2a
和R
2b
中的一个选自由H、卤基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基组成的组，其中C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基和C1‑
10
烯基任选被一个或多个选自由卤基、芳基、氨基、烷基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂芳基组成的组的基团取代；并且R
2a
和R
2b
中的另一个选自由卤基、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基组成的组，其中C1‑
10
烷基、C1‑
10
烷氧基和C1‑
10
烯基任选被一个或多个选自由卤基、芳基、氨基、烷基、杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂芳基组成的组的基团取代；R
4a
和R
4b
中的每一个独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；R5选自由
‑
H、氧保护基和组成的组，其中指示连接点；R
6a
为任选取代的C1‑
10
烷基；R
6b
为
‑
H、任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
羟烷基和任选取代的烯丙基；R
8a
和R
8b
各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；R
9a
选自由
‑
H、
‑
CO2‑
亚烷基
‑
芳基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；R
10a
和R
10b
中的一个选自由
‑
H、任选取代的C1‑
10
烷基、
‑
CO2H和
‑
CO2‑
烷基组成的组；并且R
10a
和R
10b
中的另一个选自由含有至少一个双键的任选取代的饱和或部分不饱和环烷基、任选取代的饱和或部分不饱和杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且R
11a
和R
11b
各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IA化合物：
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IB化合物：4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IC化合物：5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式ID化合物：
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
6b
选自由
‑
H、C1任选取代的C
10
烷基、任选取代的C1‑
C
10
羟烷基和任选取代的烯丙基组成的组。7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
6b
选自由甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、
‑
CH2CHOHCH2OH和烯丙基组成的组。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IE化合物：9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IF化合物：10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IG化合物：
11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
为
‑
H。13.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
中的一个为
‑
H且另一个为任选取代的C1‑
10
烷基。14.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
中的一个为
‑
H且另一个为甲基。15.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
各自独立地为任选取代的C1‑
10
烷基。16.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
11a
和R
11b
各自为甲基。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为任选取代的C1‑
10
烷基。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且R
2a
和R
2b
中的另一个为H，或者R
2a
和R
2b
两者都为甲基。19.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且另一个为卤基且更具体地为氟或氯。20.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且另一个为任选取代的C1‑
10
烷基。21.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2a
和R
2b
中的一个为甲基且另一个选自由任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基组成的组，其中任选取代的C1‑
10
烷基、任选取代的C1‑
10
烷氧基和任选取代的C1‑
10
烯基任选被一个或多个选自由卤基、芳基和杂芳基组成的组的基团取代。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IH化合物：
23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基且R
10a
和R
10b
中的一个为
‑
H或任选取代的C1‑
10
烷基。24.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
和R
10b
中的一个为
‑
H。25.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
和R
10b
中的一个为任选取代的C1‑
10
烷基。26.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
和R
10b
中的一个为甲基。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA、IIB、IIC或IID化合物：28.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA
‑
1、IIA
‑
2、IIB
‑
1、IIB
‑
2、IIC
‑
1、IIC
‑
2、IID
‑
1或IID
‑
2化合物：
其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基。29.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA
‑
1a、IIA
‑
2a、IIB
‑
1a、IIB
‑
2a、IIC
‑
1a、IIC
‑
2a、IID
‑
1a或IID
‑
2a化合物：
其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基，并且R
10a
选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。30.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其为式IIA
‑
1b、IIA
‑
2b、IIB
‑
1b、IIB
‑
2b、IIC
‑
1b、IIC
‑
2b、IID
‑
1b或IID
‑
2b化合物：
其中R
9a
为
‑
H或C1‑4烷基，并且R
10a
选自由任选取代的饱和或部分不饱和环烷基、任选取代的饱和或部分不饱和杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。31.如权利要求27或28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
和R
10b
中的一个选自由
‑
H、任选取代的C1‑
10
烷基、
‑
CO2H和
‑
CO2‑
烷基组成的组；并且R
10a
和R
10b
中的另一个选自由任选取代的饱和或部分不饱和环烷基、任选取代的饱
和或部分不饱和杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的
‑
亚芳基
‑
R
101
；R
101
选自由
‑
H、卤基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。33.如权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为
‑
亚苯基
‑
R
101a
；R
101a
选自由
‑
H、卤基、
‑
B(OH)2、
‑
B(O
‑
烷基)2、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基组成的组。34.如权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为苯基、溴苯基、氨基苯基、其中指示连接点。35.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的
‑
亚杂芳基
‑
R
101a
；R
101b
选自由
‑
H、卤基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。36.如权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的吡啶基。37.如权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
101b
为
‑
H。38.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的饱和或部分不饱和环烷基，所述任选取代的饱和或部分不饱和环烷基选自由任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的饱和或部分不饱和环戊基、任选取代的饱和或部分不饱和环己基和任选取代的饱和或部分不饱和环庚基组成的组。39.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的环丙基。40.如权利要求39所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为其中指示连接点；R
101c
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基、
‑
NR
x
R
x'
和亚烷基
‑
R
101c'
组成的组，其中R
101c'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基和NR
x
R
x'
组成的组，其中：R
x
和R
x'
在每次出现时各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中R
y'
和R
y”各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或R
y'
和R
y”连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环。
41.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
10a
为其中指示连接点。42.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101c
为亚烷基
‑
R
101c'
，其中R
101c'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基和
‑
NR
x
R
x'
组成的组，其中：R
x
和R
x'
在每次出现时各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中：R
y'
和R
y”各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或R
y'
和R
y”连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环。43.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中选自由组成的组，其中指示连接点。44.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的环丁基。45.如权利要求44所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为其中指示连接点；R
101d
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基、
‑
NR
x
R
x'
和
‑
亚烷基
‑
R
101d'
组成的组，其中R
101d'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基和
‑
NR
x
R
x'
组成的组，其中：R
x
和R
x'
在每次出现时各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中R
y'
和R
y”各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或R
y'
和R
y”连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环。46.如权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为其中指示连接点。47.如权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101d
选自由
‑
NR
x
R
x'
和
‑
亚烷基
‑
R
101d'
组成的组，其中R
101d'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基和
‑
NR
x
R
x'
组成的组，其中：R
x
和R
x'
在每次出现时各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝
O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中：R
y'
和R
y”各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或Ry'和R
y”连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环。48.如权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中选自由选自由组成的组，其中指示连接点。49.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的饱和或部分不饱和环戊基。50.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的饱和或部分不饱和环己基。51.如权利要求50所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为其中指示连接点；R
101e
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基、
‑
NR
x
R
x'
、卤基、
‑
OH、烷氧基、
‑
NR
x'
R
x'
、
‑
亚烷基
‑
R
101e'
组成的组，其中R
101e'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基和
‑
NR
x'
R
x'
组成的组，其中：R
x
和R
x'
在每次出现时各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中R
y'
和R
y”各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或R
y'
和R
y”连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环。52.如权利要求51所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为其中指示连接点。53.如权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为其中指示连接点；并且其中
R
101e
选自由
‑
H、
‑
NR
x
R
x'
和
‑
亚烷基
‑
R
101e'
组成的组，其中R
101e'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基、
‑
NR
x
R
x'
、环烷基和杂环烷基组成的组，其中：R
x
和R
x'
在每次出现时各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y'
)(R
y”)组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中：R
y'
和R
y”各自独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或R
y'
和R
y”连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环。54.如权利要求53所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中选自由和组成的组，其中指示连接点。55.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的饱和或部分不饱和环庚基。56.如权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的杂环烷基，其选自由任选取代的氮丙啶基、任选取代的饱和或部分不饱和吡咯烷基和任选取代的饱和或部分不饱和哌啶基组成的组。57.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的氮丙啶基。58.如权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选取代的氮杂环丁烷基。59.如权利要求58所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为任选被R
101f
取代的氮杂环丁烷基，其中连接点在所述氮杂环丁烷基上；R
101f
选自由
‑
H、卤基、任选取代的烷基、
‑
OH、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
烷基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、NR
x
R
x'
、
‑
C(＝O)
‑
烷基、
‑
C(＝O)
‑
任选取代的杂环烷基、烯基、
‑
C(＝O)
‑
任选取代的亚烷基
‑
R
101f'
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)
‑
R
101f'
和
‑
亚烷基
‑
R
101f'
组成的组，其中R
101f'
选自由
‑
H、卤基、
‑
OH、烷氧基、
‑
CO2H、CO2‑
任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基以及
‑
NR
x
R
x'
组成的组，其中：R
x
和R
x'
各自独立地选自由
‑
H、任选取代的烷基、
‑
C(＝O)
‑
烷基和
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
N(R
y
)2组成的组；或R
x
和R
x'
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NR
y
和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环；并且其中每个R
y
独立地选自由
‑
H和任选取代的C1‑
10
烷基组成的组；或每个R
y
连同其所连接的原子一起形成任选地含有选自由O、S、SO、SO2、NH和N
‑
C1‑
C
10
烷基组成的组的额外杂原子的3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元单环或双环。
60.如权利要求59所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R
10a
为61.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
选自由
‑
H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和新戊基组成的组。62.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
选自由
‑
CH2‑
环丙基、
‑
CH2‑
环丁基、
‑
CH2‑
环戊基和
‑
CH2‑
环己基组成的组。63.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
为
‑
CH2‑
CO2H。64.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
为
‑
CHMe
‑
CH2‑
OMe。65.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
为
‑
CH2‑
CH＝C(Me)2。66.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
选自由
‑
CH2‑
氧杂环丙烷基、
‑
CH2‑
氧杂环丁烷基、
‑
CH2‑
四氢呋喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基组成的组。67.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
选自由
‑
CH2‑
苯基、
‑
CH2‑
吡啶基、
‑
CH2‑
吡嗪基、
‑
CH2‑
吡唑基、
‑
CH2‑
咪唑基和
‑
CH2‑
噁唑基组成的组。68.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
为
‑
C(＝O)
‑
R
101f
‘
，其中R
101f
‘
选自由
‑
CH2‑
杂环烷基、
‑
CH2‑
NR
x
R
x'
和
‑
C(Me)2‑
NR
x
R
x'
组成的组。69.如权利要求60所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101f
为
‑
C(＝O)
‑
R
101f
‘
，其中R
101f
‘
选自由
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH2CH2‑
NR
x
R
x'
、
‑
CH2CH2CH2‑
NR
x
R
x'
、
‑
CH2‑
杂环烷基、
‑
CHMe
‑
NR
x
R
x'
、
‑
CH2‑
NR
x
R
x'
和
‑
CH2‑
C(Me)2‑
CH2‑
NR
x
R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：哈佛理事会，
类型：发明
国别省市：