精氨酸牙龈蛋白酶抑制剂制造技术

公开了靶向细菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)(包括其蛋白酶精氨酸牙龈蛋白酶A和精氨酸牙龈蛋白酶B)的疗法，以及其用于治疗与牙龈卟啉单胞菌感染相关的病症(包括脑部病症，例如阿尔茨海默病)的用途。在某些实施方案中，本发明专利技术提供了如本文所述的根据式I、式Ia和式Ib的化合物及其药学上可接受的盐。可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】精氨酸牙龈蛋白酶抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年3月21日提交的第62/821,926号美国临时专利申请的优先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。专利技术背景
[0002]细菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)的感染与牙周病、阿尔茨海默氏病和其他脑部病症、心血管疾病、糖尿病、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、早产、关节炎、肺炎和其他病症的发展相关。牙龈卟啉单胞菌是厌氧的不解糖革兰氏阴性杆状菌，已知其感染口腔并且全身性易位进入冠状动脉、主动脉、胎盘组织、脑、肾脏和肝脏。也已经在癌组织中鉴定出了所述细菌，并且已经提出了其中牙龈蛋白酶(gingipain)可以引发无限增殖化和转移的机制。参见：Gandhimadhi等人，Journal of Indian Society of Periodontology.2010；14(2):114
‑
120；Liao等人，Med Hypotheses,2009.72(6):732
‑
5；Byrne等人，Oral Microbiol Immunol,2009.24(6):469
‑
77；Mahendra等人，J Maxillofac Oral Surg,2009.8(2):108
‑
13；Stelzel等人，J Periodontol,2002.73(8):868
‑
70；Katz等人，Journal of Dental Research,2009.88(6):575
‑
578；Poole等人，J Alzheimers Dis,2015,43(1):67
‑
80；Ishikawa等人，Biochim Biophys Acta,2013.1832(12):2035
‑
2043；Inaba等人，Cellular Microbiology,2014.16(1):131
‑
145。
[0003]牙龈卟啉单胞菌产生被称为牙龈蛋白酶的蛋白酶，其包括精氨酸牙龈蛋白酶A(RgpA)、精氨酸牙龈蛋白酶B(RgpB)和赖氨酸牙龈蛋白酶(Kgp)。牙龈蛋白酶有助于有机体的许多功能，包括其存活和毒力。牙龈蛋白酶可以通过细菌分泌、运输至牙龈卟啉单胞菌的外膜表面或在外膜囊泡中释放。牙龈蛋白酶降解宽范围的可以导致许多类型细胞的细胞骨架坍塌和细胞凋亡的蛋白质(例如，免疫球蛋白、蛋白酶抑制剂、肌动蛋白和胶原蛋白)。近年的研究表明，牙龈蛋白酶的抑制剂可以预防牙龈卟啉单胞菌诱导的细胞死亡。参见：Travis等人，Adv Exp Med Biol,2000.477:455
‑
65；Sheets等人，Infect Immun,2005.73(3):1543
‑
52；Sheets等人，Infect Immun,2006.74(10):5667
‑
78；Stathopoulou等人，BMC Microbiol,2009.9:107。专利技术概述
[0004]本文提供了根据式I的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：Z选自NH、CH2和S；R1选自H和C1‑4烷基；
R2选自H、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
2a
、
‑
C(O)R
2a
和
‑
C(O)OR
2a
；R
2a
选自C1‑8烷基、C6‑
10
芳基和C7‑
18
芳基烷基；R3选自C3‑8环烃基、C3‑8烷基、3元至12元杂环基、C6‑
10
芳基和5元至12元杂芳基，其中R3任选地被一个或多个R
3a
取代基取代；每个R
3a
独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
NO2，
‑
N3、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、
–
N(R
c
)2、
–
N
+
(R
b
)3、
–
(CH2)
k
C(O)R
b
、
–
NR
c
(CH2)
u
C(O)R
b
、
–
O(CH2)
u
C(O)R
b
、
–
(CH2)
k
CONR
c
R
c
、
–
(CH2)
k
NR
c
C(O)R
b
、
–
NR
c
(CH2)
u
CONR
c
R
c
、
–
NR
c
(CH2)
u
NR
c
C
–
(O)R
b
、
–
O(CH2)
u
CONR
c
R
c
和
–
O(CH2)
u
NR
c
C(O)R
b
以及任选取代的三唑基；每个R
b
独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4氘代烷基；每个R
c
独立地选自H和C1‑8烷基；每个下标k独立地选自0、1、2、3、4、5和6；每个下标u独立地选自1、2、3、4、5和6；R4选自
‑
CH2R
4a
和
‑
CHS(O)(R
4b
)2；R
4a
选自
‑
O
‑
R5、
‑
SO
‑
R6、3元至12元杂环基和5元至12元杂芳基，其中3元至12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的成员取代，以及5元至12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的成员取代；每个R
4b
独立地选自C1‑8烷基；以及R5和R6选自苯基、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基和5元至12元杂芳基，其中苯基任选地被1
‑
5个卤素取代，以及其中5元至12元杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基取代；条件是R4不是2,3,5,6
‑
四氟苯氧基甲基。
[0005]本文还提供了药物组合物，其包含本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0006]还提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z选自NH、CH2和S；R1选自H和C1‑4烷基；R2选自H、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
2a
、
‑
C(O)R
2a
和
‑
C(O)OR
2a
；R
2a
选自C1‑8烷基、C6‑
10
芳基和C7‑
18
芳基烷基；R3选自：被R
3a
取代的C3‑8烷基、未取代的C3‑8烷基、C3‑8环烃基、3元至12元杂环基、C6‑
10
芳基以及5元至12元杂芳基，其中C3‑8环烃基、3元至12元杂环基、C6‑
10
芳基和5元至12元杂芳基任选地被一个或多个R
3a
取代基取代；每个R
3a
独立地选自C1‑4烷氧基、卤素、
–
CN、
–
NO2、
–
N3、
–
OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、
–
N(R
c
)2、
–
N
+
(R
b
)3、
–
(CH2)
k
C(O)R
b
、
–
NR
c
(CH2)
u
C(O)R
b
、
–
O(CH2)
u
C(O)R
b
、
–
(CH2)
k
CONR
c
R
c
、
–
(CH2)
k
NR
c
C(O)R
b
、
–
NR
c
(CH2)
u
CONR
c
R
c
、
–
NR
c
(CH2)
u
NR
c
C
–
(O)R
b
、
–
O(CH2)
u
CONR
c
R
c
和
–
O(CH2)
u
NR
c
C(O)R
b
以及任选取代的三唑基；每个R
b
独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4氘代烷基；每个R
c
独立地选自H和C1‑8烷基；每个下标k独立地选自0、1、2、3、4、5和6；每个下标u独立地选自1、2、3、4、5和6；R4选自
‑
CH2R
4a
和
‑
CHS(O)(R
4b
)2；R
4a
选自
‑
O
‑
R5、
‑
SO
‑
R6、3元至12元杂环基和5元至12元杂芳基，其中3元至12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的成员取代，以及5元至12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：小罗伯特，
申请(专利权)人：库特克希米公司，
类型：发明
国别省市：