赖氨酸牙龈卟啉菌蛋白酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术总体上涉及靶向细菌—牙龈卟啉单胞菌(包括其蛋白酶—赖氨酸牙龈卟啉菌蛋白酶(Kgp))的治疗学，以及其治疗与牙龈卟啉单胞菌感染相关的病症的用途，所述病症包括诸如阿尔茨海默氏病的脑部病症。在某些实施方案中，本发明专利技术提供了如本文所述的式I的化合物及其药物可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酸牙龈卟啉菌蛋白酶的抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2014年10月6日提交的第62/060,483号美国临时专利申请的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。专利技术背景牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)的感染与牙周病、阿尔茨海默氏病和其他脑部病症、心血管疾病、糖尿病、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、早产、关节炎、肺炎和其他病症的发展相关。牙龈卟啉单胞菌是厌氧的不解糖革兰氏阴性杆状菌，已知其感染口腔并且全身性易位进入冠状动脉、主动脉、胎盘组织、脑、肾脏和肝脏。也已经在癌组织中鉴定出了所述细菌，并且已经提出了牙龈卟啉菌蛋白酶(gingipain)可以引发无限增殖化和转移的机制。参见：Gandhimadhi等人，JournalofIndianSocietyofPeriodontology.2010；14(2):114-120；Liao等人，MedHypotheses,2009.72(6):732-5；Byrne等人，OralMicrobiolImmunol,2009.24(6):469-77；Mahendra等人，JMaxillofacOralSurg,20本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.06 US 62/060,4831.式I的化合物：或其药物可接受的盐，其中Z为硫醇反应性基团或掩蔽的硫醇反应性基团；A选自-CH2-和-O-；B和D独立地选自氢、卤素、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R1选自氢和胺保护基团；R2为氢；以及R3选自C6-10芳基、5元至12元杂芳基、C1-8烷基、C3-8环烃基、5元至12元饱和的杂环基、-L-R5和-OR6，其中L选自-O-、-NR-、C1-4亚烷基和2元至4元杂亚烷基，其中R选自氢和C1-8烷基，R5选自C6-10芳基、5元至12元杂芳基、C3-8环烃基和5元至12元饱和的杂环基，以及-OR6和与其键合的羰基形成胺保护基团，并且其中R3被一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-OH、Ra、Rb、-ORa、-ORb、-(CH2)kC(O)Rc、-NRd(CH2)uC(O)Rc、-O(CH2)uC(O)Rc、-(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Rc、-NRd(CH2)uCONRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Rc、-O(CH2)uCONRdRd、-O(CH2)uNRdC(O)Rc、-(CH2)kS(O)2NRdRd、-(CH2)kNRdS(O)2Rc、-(CH2)kS(O)2Rc、-(CH2)kS(O)Rc、-(CH2)kSRd、-NRd(CH2)uS(O)2NRdRd、-NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc、-NRd(CH2)uS(O)2Rc、-NRd(CH2)uS(O)Rc、-NRd(CH2)uSRd、-O(CH2)uS(O)2NRdRd、-O(CH2)uNRdS(O)2Rc、-O(CH2)uS(O)2Rc、-O(CH2)uS(O)Rc和-O(CH2)uSRc的取代基任选取代，其中：各个Ra独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基，各个Rb独立地选自C3-6环烃基、C3-6卤代环烃基、C6-10芳基、5元至12元杂芳基和5元至12元饱和的杂环基，各个Rc独立地选自-OH、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烃基、C3-8卤代环烃基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-8烷基)、5元至12元杂芳基和5元至12元饱和的杂环基，各个Rd独立地选自氢和C1-8烷基，各个下标k独立地选自0、1、2、3、4、5和6，以及各个下标u独立地选自1、2、3、4、5和6；以及R4选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；条件是当Z为苯并噻唑-2-基-羰基，A为-CH2-，并且B、D和R1为氢时，则R3不是苄氧基、取代的苄氧基或1-(3-苯基-丙酰基)哌啶-3-基，以及条件是当Z为苯氧基甲基-羰基或取代的苯氧基甲基-羰基，A为-CH2-，并且B和D为氢时，则R3不是(2-苯基)乙基或取代的(2-苯基)乙基。2.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ib的结构：或其药物可接受的盐，其中B和D独立地选自氢、卤素、卤代甲基和卤代甲氧基。3.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z选自苯并噻唑-2-基-羰基；噻唑-2-基-羰基；噁唑-2-基-羰基；苯并噁唑-2-基-羰基；吡啶-2-基-羰基；嘧啶-4-基-羰基；嘧啶-2-基-羰基；异噁唑-5-基-羰基；异噁唑-3-基-羰基；1,2,4-噁二唑-3-基-羰基；1,2,4-噁二唑-5-基-羰基；氰基；乙炔基；氟甲基-羰基；酰氧基甲基-羰基；芳氧基甲基-羰基；烷基磺酰基-乙烯基；以及芳基磺酰基-乙烯基；以上各个基团被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素和-N3的取代基任选取代。4.如权利要求3所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z选自苯并噻唑-2-基-羰基、卤素取代的芳氧基甲基-羰基、吡啶-2-基-羰基和噻唑-2-基-羰基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3选自C6-10芳基、5元至12元杂芳基、C3-8环烃基、5元至12元饱和的杂环基和-L-R5。6.如权利要求4所述的化合物，其具有式Ic的结构：或其药物可接受的盐，其中R3选自C6-10芳基、5元至12元杂芳基、C3-8环烃基、5元至12元饱和的杂环基和-L-R5，其中L为C1-4亚烷基。7.如权利要求6所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3选自环己基、环戊基、吗啉基、苯基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢萘基和噻唑基，以上各个基团被1至3个选自甲基、甲氧基、三氟甲基、乙酰基和-N3的成员任选取代。8.如权利要求1所述的化合物，其选自：及其药物可接受的盐。9.如权利要求4所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有式Id的结构：或其药物可接受的盐，其中R3选自C6-10芳基、5元至12元杂芳基、C3-8环烃基、5元至12元饱和的杂环基和-L-R5，其中L为C1-4亚烷基。10.如权利要求9所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3选自环己基、环戊基、吗啉基、苯基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢萘基和噻唑基，以上各个基团被1至3个选自甲基、甲氧基、三氟甲基、乙酰基和-N3的成员任选取代。11.如权利要求9所述的化合物，其选自：及其药物可接受的盐。12.如权利要求9所述的化合物，其选自：及其药物可接受的盐。13.如权利要求4所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z选自吡啶-2-基-羰基和噻唑-2-基-羰基，以及R3选自C6-10芳基和C3-8环烃基。14.如权利要求13所述的化合物，其选自：及其药物可接受的盐。15.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈·康拉迪，史蒂芬·S·多米尼，凯西·克劳福德林奇，克雷格·科伯恩，约瑟夫·瓦卡，
申请(专利权)人：库特克希米公司，
类型：发明
国别省市：美国,US