作为补体因子D抑制剂的化合物、其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种作为补体因子D抑制剂的化合物、其药物组合物和应用，并具体公开了式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，该化合物对补体因子D具有很好的抑制活性，且具有优良的药代和药效活性。效活性。效活性。

【技术实现步骤摘要】
作为补体因子D抑制剂的化合物、其药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及可抑制补体因子D活性的化合物、其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]补体是广泛存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一种蛋白质，介导免疫和炎症反应，多数为糖蛋白，由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生。补体是抗体实现其溶细胞作用必要的补充条件，故被命名为补体，但实际介导特异性和非特异性免疫。补体系统的3种激活途径包括经典途径、甘露聚糖结合凝集素途径(MBL)和替代(旁路)途径。补体因子D在补体旁路途径级联活化中起着早期和核心作用。旁路补体途径的活化由C3内的硫酯键自发水解产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是断裂C3(H2O)B复合物内的因子B以形成Ba和Bb。Bb除了与C3b结合形成C3转化酶，还参与预活化B淋巴细胞的增殖，而Ba抑制其增殖。D因子在脂肪中表达水平高，能刺激葡萄糖运输，促进脂肪细胞中甘油三酯的积累，抑制脂肪分解。
[0003]补体系统失调在Ig本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物：其中：R1为H、D、C1‑6烷基或被1、2或3个R1‑1取代的C1‑6烷基；各R1‑1独立地为卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷氧基或
‑
NH2；R2和R3各自独立地为H、D、卤素、C1‑6烷基或被1、2或3个R2‑1取代的C1‑6烷基；各R2‑1独立地为卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷氧基或
‑
NH2；R4为H或卤素；m为0、1、2或3；R5和R7各自独立地为H、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R6为C7‑
12
环烷基、被1、2或3个R6‑1取代的C7‑
12
环烷基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的7
‑
12元杂环烷基”或被1、2或3个R6‑2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的7
‑
12元杂环烷基”；R6‑1和R6‑2各自独立地为羟基、氧代(＝O)、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑6环烷基或
‑
(CH2)
p
‑
C3‑6环烷基；p为1、2、3或4；R6、R6‑1和R6‑2中，所述环烷基独立地为单环、桥环或螺环；R6中，所述杂环烷基为单环、桥环或螺环；R8为H、卤素或C1‑6烷基；R9为H、卤素、C1‑6烷基或被1、2或3个R9‑1取代的C1‑6烷基；各R9‑1独立地为卤素、
‑
CN、
‑
OH或
‑
NH2；n为0、1、2、3或4；L为
‑
(CR
a
R
b
)
q
‑
；q为0、1、2或3；R
a
和R
b
各自独立地为H、D或卤素，或者R
a
和R
b
连接在一起形成C3‑6亚环烷基，所形成的亚环烷基为单环、桥环或螺环；R
10
为
‑
COOH或
‑
C(＝O)OR
c
；R
c
为C1‑6烷基或被1、2或3个R
c
‑1取代的C1‑6烷基；各R
c
‑1独立地为卤素、
‑
OH或
‑
C(＝O)OC(CH3)3；X为CR
d
或N；R
d
为H、卤素或C1‑6烷基。2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：(1)R1为H；(2)R2和R3各自独立地为H、C1‑3烷基或被1、2或3个R2‑1取代的C1‑3烷基；各R2‑1独立地为卤
素或
‑
OH，所述卤素优选为F；(3)m为0或1；(4)R5和R7各自独立地为H或卤素，所述卤素优选为F；(5)R6为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
11元杂环烷基”或被1、2或3个R6‑2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
11元杂环烷基”，其中，所述杂环烷基为桥环或螺环；较佳地，所述8
‑
11元杂环烷基为6
‑
氮杂螺[2.5]辛基、5
‑
氮杂螺[2.5]辛基、6
‑
氮杂螺[3.4]辛基、2
‑
氮杂螺[3.4]辛基、2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.4]辛基、6
‑
氧杂
‑2‑
氮杂螺[3.4]辛基、4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛基、2
‑
氮杂螺[4.4]壬基、2
‑
氮杂螺[3.5]壬基、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬基、1
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬基、7
‑
氮杂螺[3.5]壬基、2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬基、2
‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸基、3
‑
氧杂
‑9‑
氮杂螺[5.5]十一烷基、2
‑
氧杂
‑9‑
氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷基、3
‑
氮杂双环[3.2.1]辛基、3
‑
氮杂螺[5,5]十一烷基、8
‑
氮杂螺[4.5]癸基或1
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3,4]辛基；(6)各R6‑2独立地为羟基或C1‑3烷基，较佳地，各R6‑2独立地为羟基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；(7)R8为H；(8)R9为H或卤素，所述卤素优选为F；(9)n为0或1；(10)q为1；(11)R
a
和R
b
各自独立地为H；(12)R
10
为
‑
COOH；(13)R
d
为H。3.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，R6为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
11元杂环烷基”或被1、2或3个R6‑2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
11元杂环烷基”，其中，所述杂环烷基为桥环或螺环；较佳地，R6为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
10元杂环烷基”或被1、2或3个R6‑2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
10元杂环烷基”。4.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，R1为H；R2和R3各自独立地为H、C1‑3烷基或被1、2或3个R2‑1取代的C1‑3烷基；各R2‑1独立地为卤素或
‑
OH；R4为H或卤素；m为0或1；R5和R7各自独立地为H或卤素；R6为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
11元杂环烷基”或被1、2或3个R6‑2取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的8
‑
11元杂环烷基”，其中，所述杂环烷基为桥环或螺环；各R6‑2独立地为羟基或C1‑3烷基；
R8为H；R9为H或卤素；n为0或1；L为
‑
(CR
a
R
b
)
q
‑
，q为1；R
a
和R
b
各自独立地为H；R
10
为
‑
COOH；X为CR
d
或N；R
d
为H。5.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：(1)R1、R2、R3、R5、R7、R6‑1、R6‑2、R8、R9、R
c
和R
d
中，各所述烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基或乙基；(2)R1‑1、R2‑1、R5、R7、R6‑1和R6‑2中，各所述烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；(3)R1‑1、R2、R3、R2‑1、R4、R5、R7、R6‑1、R6‑2、R8、R9、R9‑1、R
a
、R
b
、R
c
‑1和R
d
中，各所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，优选为F；(4)R6中，各所述杂环烷基独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1或2个的8
‑
11元杂环烷基”，所述杂环烷基为桥环或螺环；较佳地，所述杂环烷基通过N原子与母体相连接；所述杂环烷基优选为与母体相连接；所述杂环烷基优选为6.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体、其前药，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：(1)R2为H，R3为H、
‑
CH3、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄军，吴靖康，柳力，孙友友，陈永凯，张轶涵，卢晓琴，周锋，陈颖，张丽倩，杨凡，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：