本发明专利技术提供了欧当归内酯A以及类似物抑制Syk激酶活性的用途，具体地，本发明专利技术提供了一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式I结构的化合物或其二聚体，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述活性成分用于制备抑制Syk激酶的活性的组合物，或用于制备Syk激酶活性抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗炎和免疫调节药物领域，具体地，本专利技术涉及欧当归内酯在抑制Syk 磷酸化中的用途。
技术介绍
藁本内酯（Ligustilide)是伞形科植物当归、川芎的挥发油的主要活性成分。 1960年由Mitsuhashi首次从伞形科藁本属植物日本当归Ligusticum acutilobum中分离 出来，并命名为ligustilide，分子量190。藁本内酯（结构I)的二聚体显示不同的结构形 式（结构Π 、结构III和结构IV)。欧当归内酯A(Levistolide A，属于结构II)、新当归内 酯（Angelicide，属于结构III)是有效成分藁本内酯的不同结构类型的二聚体。 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一组能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶蛋白，参 与许多信号转导途径。脾酪氨酸激酶（Syk)是一个72kDa的非受体型蛋白酪氨酸激酶，在 多种细胞中表达，主要是血液细胞、血小板，其他如血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肝细胞 等。Syk其编码基因为syk，位于人类染色体9q22，Syk mRNA全长2672bp，含1个内含子 和2个外显子。syk基因由Taniguchi等于1991年从猪脾cDNA克隆出来，其编码蛋白是 一种非受体型酪氨酸激酶，故被命名为脾酪氨酸激酶。Syk包含629个氨基酸残基，分子量 为72KD，含有2个串联的SH2结构域及1个酪氨酸激酶结构域SHl。在免疫系统，经由Fc 受体和许多C型凝集素刺激，Syk通过SH2区域与依赖酪氨酸的免疫受体活化基序（ITAM) 结合而活化。此外，也可以经由多种受体和被多种因子激活，如血管紧张素 II(AngII) 经由ATl受体、最低限度地氧化低密度脂蛋白（mmLDL)经由TLR4和⑶14受体、脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)经由 TLR4 受体、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)经由 TNFR 受体、 血小板衍生生长因子BB(PDGF-P)经由血小板衍生生长因子-β受体等。另一方面，活性 Syk 还介导 ERKl/2、p38MAPK、JNK、NF κ B、PI3K-AKT、PLC γ、Statl/3、炎症复合小体 Nlrp3 等。 现有的研究已经发现，Syk与多种疾病相关，并有可能成为其潜在的治疗 靶点，包括：淋巴瘤、真菌感染、自身免疫性疾病：类风湿关节炎（RA)、系统性红斑狼 疮（SLE)、炎症相关疾病等等。Syk抑制剂可以在很广泛的范围中得以应用，因此，本领域 迫切需要开发有效的Syk抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够抑制Syk激酶活性，并阻断由Syk激酶介导的信号 转导通路激活的相关细胞因子的表达的药物。 本专利技术的第一方面，提供了一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式I结构 的化合物或其二聚体，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，【主权项】1. 一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式I结构的化合物或其二聚体，或其药 学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中，R2、R3、R4、R5 和R6 各自独立地选自下组：氢、0Ra、OCOORa、OCONRaRb、OSO2Ra 和OSO3Ra ;所述的Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代的或未 取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C6-C30芳基，和取代 或未取代的C1-C30杂芳基； =表示单键或双键； 其特征在于，用于制备抑制Syk激酶的活性的组合物，或用于制备Syk激酶活性抑制 剂。2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于抑制选自下组的炎症 因子：IL-IP、TNF-a，或其组合。3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于抑制粘附分子VCAM-I 的表达。4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于抑制趋化因子MCP-I的 表达。5. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物还用于治疗或预防与Syk激酶 活性相关的疾病；较佳地，所述的疾病选自下组：心脑血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性 疾病、血液性疾病和细胞增殖性病症。6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于， 所述心脑血管疾病选自下组：血栓形成、动脉粥样硬化症、脉管炎、不稳定心绞痛，或急 性冠状动脉综合症； 所述炎症性疾病选自下组：细菌性感染、过敏性鼻炎、呼吸道过敏性炎症、支气管哮喘、 类风湿性关节炎、痛风性关节炎、不当肥大细胞活化； 所述自身免疫性疾病选自下组：系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、自身免疫性 肾小球肾炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性血管炎、慢性自身免疫性荨麻疹； 所述血液性疾病选自下组：免疫性血小板减少性紫癜、肝素引起的血小板减少症、镰刀 细胞贫血、溶血性贫血； 所述细胞增殖性病症选自非霍奇金氏淋巴瘤（优选地选自慢性淋巴细胞白血病、弥漫 性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤）和外周T细胞淋巴瘤。7. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分为欧当归内酯A。8. -种体外抑制Syk激酶活性的方法，其特征在于，在体外，将Syk激酶与活性成分接 触，从而抑制Syk激酶活性， 其中，所述活性成分包括式I结构的化合物或其二聚体，或其药学上可接受的盐、互变 异构体、前药或立体异构体。9. 一种非治疗性的抑制Syk激酶活性的方法，其特征在于，对需要抑制的对象施用有 效量的Syk激酶抑制剂，所述抑制剂包括式I结构的化合物或其二聚体，或其药学上可接受 的盐、互变异构体、前药或立体异构体。10. -种抑制Syk激酶活性的组合物，其特征在于，所述组合物包括：(a)抑制有效量的 欧当归内酯-A;和（b)药学上可接受的载体。【专利摘要】本专利技术提供了欧当归内酯A以及类似物抑制Syk激酶活性的用途，具体地，本专利技术提供了一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式I结构的化合物或其二聚体，或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述活性成分用于制备抑制Syk激酶的活性的组合物，或用于制备Syk激酶活性抑制剂。【IPC分类】A61P19-02, A61P31-10, A61K31-365, A61P13-12, A61P35-00, A61P37-08, A61P37-02, A61P19-06, A61P9-10, A61P7-06, A61P17-06, A61P11-06, A61P7-02, A61P11-02, A61P35-02, A61P29-00, A61P3-10【公开号】CN104706633【申请号】CN201310697689【专利技术人】许锦文, 凌霜, 孙丽, 李医明, 张刘强 【申请人】上海中医药大学【公开日】2015年6月17日【申请日】2013年12月17日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式I结构的化合物或其二聚体，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自下组：氢、ORa、OCOORa、OCONRaRb、OSO2Ra和OSO3Ra；所述的Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1‑C12烷基、取代的或未取代的C2‑C12烯基、取代的或未取代的C2‑C12炔基、取代或未取代的C6‑C30芳基，和取代或未取代的C1‑C30杂芳基；表示单键或双键；其特征在于，用于制备抑制Syk激酶的活性的组合物，或用于制备Syk激酶活性抑制剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：许锦文，凌霜，孙丽，李医明，张刘强，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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