一种贝曲西班的改进的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班的一种改进制备方法。与现有技术相比，该制备方法克服了高腐蚀性氯化氢气体的使用、“三废”处理负担较重、产品不易精制纯化等不足。该制备方法的主要特征为：在非质子性溶剂中，使用金属有机化合物RMR’(M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’选自烷基或芳基)与二甲胺或其盐反应；然后，将所得的反应液与式II化合物或其盐反应，制得贝曲西班。该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种贝曲西班的改进的制备方法。
技术介绍
贝曲西班（Betrixaban），化学名为：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，结构如式I所示：贝曲西班，一种口服小分子化合物，直接Xa因子抑制剂，最早由Millennium开发，后转让给美国Portola Pharmaceuticals。本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和矫形外科术后的肺部栓塞，同时还能用于预防房颤导致的中风，此外还可作为心肌梗塞和中风的二线预防用药。目前国外正处于III期临床研究中。专利文献CN1391555A、CN101595092A、CN102762538A等先后公开了贝曲西班的制备方法。专利文献CN1391555A最早公开了如下制备方法（见方案1）：如方案1所示，该工艺是以2-氨基-5-氯吡啶（VII）和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（VI）为原料在三氯氧磷和吡啶条件下经酰胺化反应得到化合物V；化合物V经二氯化锡还原得到化合物IV；化合物IV与对氰基苯甲酰氯(III)发生酰胺化反应得到化合物II；其后，化合物II先在高浓度的氯化氢甲醇溶液中反应，然后脱去反应体系中的氯化氢，再与二甲胺反应，最后经柱层析分离纯化得到贝曲西班I。该制备工艺最后一步需使用和处理大量的高腐蚀性的氯化氢气体，对设备防腐要求高，且“三废”处理负担较重；另外，r>最后的柱层析分离纯化也不利于工业化的实施。针对方案1工艺的不足，专利文献CN101595092A对工艺进行了改进，其中最为显著的是将最后一步的酸性反应条件替换成了碱性反应条件，即先在四氢呋喃中用正已基锂和二甲胺制成二甲胺基锂，然后二甲胺基锂与化合物II反应，经后处理分离得到贝曲西班I，收率可达77%，HPLC纯度约98%，但其中含式VIII所示的脱氯杂质约1%。（见方案2）。如方案2所示，该方法不仅避免了强腐性气体氯化氢的使用，减少设备防腐和“三废”处理的负担；而且简化了后处理操作，有利于工业化应用。但是，该方法所使用的试剂正已基锂价格昂贵且运输贮存条件较为苛刻，导致产品的生产成本较高。另外，该方法制得的产品含有一些较难除去的杂质，如脱氯杂质含量达1%；进一步的，专利文献CN102762538A也指出，用该方法制备贝曲西班I时易生成两种副产物，即脱氯杂质VIII和脱甲基杂质IX，即使经过成盐纯化，它们的含量也可能分别高达0.25%，这些与贝曲西班I结构类似杂质的产生不利于贝曲西班的进一步纯化和精制收率的提高。专利文献CN102762538A公开了贝曲西班的另一条制备路线（见方案3）。如方案3所示，该工艺是经化合物X和化合物IV在偶联试剂存在下缩合制得高纯度的贝曲西班I。其中化合物X采用两种方法制得：方法一是在类似上述方案2中的碱性条件下将对氰基苯甲酸乙酯（XII-I）转化为化合物XI-I，然后化合物XI-I在氢氧化锂存在下水解得到化合物X；方法二是在类似上述方案1最后一步的酸性条件下将对氰基苯甲酸甲酯（XII-II）转化为化合物XI-II，然后化合物XI-II在氢氧化锂存在下水解得到化合物X。该方法采用汇聚式的路线制备贝曲西班，有利于制备周期的缩短。但其关键中间体化合物X采用类似上述方案一或方案二的方法制备，具有上述方法的不足。此外，化合物XI-I或化合物XI-II水解制备化合物X时，其分子结构中的脒基易水解为酰胺，导致较多的副产物XIII的生成，不利于反应收率的提高；另外，由于化合物X的极性大，水溶性好，当其由化合物XI-I或化合物XI-II在氢氧化锂水溶液中水解制得后，不易将其从反应水溶液中分离，导致分离收率较低；实验表明该步水解反应所得化合物X粗品对化合物XI-I或化合物XI-II分离收率约为50%。基于以上贝曲西班制备方法的不足，本专利技术人对其制备方法进行了研究，开发出了一种制备贝曲西班的改进新方法，该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种贝曲西班改进的制备的新方法。该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了下述的技术方案：本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，该方法包括：将RMN(CH3)2与式II化合物或其盐反应；其中：M选自Mg、Zn；R选自Cl、Br、I、烷基或芳基；其中当R为烷基时，优选C1-C7直链或支链烷基；当R为芳基时，优选苯基或取代苯基。在一实施方案中，RMN(CH3)2为RMgN(CH3)2,选自ClMgN(CH3)2(二甲胺基氯化镁)、BrMgN(CH3)2(二甲胺基溴化镁)、IMgN(CH3)2(二甲胺基碘化镁)等；在另一实施方案中，RMN(CH3)2为RZnN(CH3)2，选自CH3ZnN(CH3)2(二甲胺基甲基锌)、CH3CH2ZnN(CH3)2(二甲胺基乙基锌)、C6H5ZnN(CH3)2(二甲胺基苯基锌)等。上述方法中，RMN(CH3)2由金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应得到；其中M和R的定义同上，R’选自烷基或芳基；其中当R’为烷基时，优选C1-C7直链或支链烷基；当R’为芳基时，优选苯基或取代苯基。在一实施方案中，金属有机化合物RMR’为RMgR’，选自正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、环己基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、异丁基溴化镁、正戊基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁、正庚基溴化镁、邻甲苯基溴化镁、4-二苯基溴化镁、4-苯氧基苯基溴化镁、4-氟苯基溴化镁、4-氯苯基溴化镁、甲基碘化镁等，其中优选异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或正戊基溴化镁；在一实施方案中，金属有机化合物RMR’为RZnR’，选自二甲基锌、二乙基锌、二苯基锌等，其中优选二乙基锌。二甲胺的盐是指二甲胺与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应的溶剂一般为非质子溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等或它们的混合溶剂，其中优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯。金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐的反应温度一般为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于将RMN(CH3)2与式II化合物或其盐反应；其中：M选自Mg、Zn；R选自Cl、Br、I、烷基或芳基。

【技术特征摘要】
1.一种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于将RMN(CH3)2与式II化合物或其盐反应；
其中：M选自Mg、Zn；R选自Cl、Br、I、烷基或芳基。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述RMN(CH3)2选自ClMgN(CH3)2、BrMgN(CH3)2、IMgN(CH3)2、CH3ZnN(CH3)2、CH3CH2ZnN(CH3)2或C6H5ZnN(CH3)2。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述式II化合物与RMN(CH3)2的投料摩尔比一般为1:1至1:7，优选1:2至1:6。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述反应的温度为-10℃至40℃，优选为0℃至30℃。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述RMN(CH3)2是由金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应得到；其中M和R的定义同上，R’选自烷基或芳基。
6.一种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于采用以下方法：
(1)、将金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应；其中M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’选自烷基或芳基；
(2)、将步骤(1)所得的二甲胺反应液与式II化合物或其盐反应。
7.根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于所述金属有机化合物RMR’选自正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、环己基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈大峰，惠帅，胡志鹏，高炳坤，程睿，贾晓曼，刘晓凤，罗杰，向志祥，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51