作为TTX-S阻断剂的酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有作为TTX-S通道的电压门控钠通道的阻断活性且在治疗或预防电压门控钠通道参与的障碍和疾病中有效的酰胺衍生物。本发明专利技术还涉及一种包含该等化合物的药物组合物及该等化合物和组合物在预防或治疗电压门控钠通道参与的所述疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种钠通道阻断剂，尤其涉及一种具有多种治疗适用性尤其是疼痛治疗中的适用性的酰胺衍生物。
技术介绍
本专利技术的酰胺衍生物为钠通道阻断剂，具有多种治疗适用性尤其是疼痛治疗中的适用性。更具体而言，本专利技术的酰胺衍生物为选择性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻断剂。在后述的讨论中，本专利技术通过涉及对作为TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制来举例说明。该等显示出对NaV1.3或NaV1.7通道的亲和性显着大于该等对作为河豚毒素-抵抗型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。与NaV1.5通道相比，本专利技术的酰胺衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道显示出更良好的选择性。大鼠NaV1.3通道和人NaV1.3通道分别于1988、1998及2000年被克隆(NPL1、NPL2及NPL3)。以前NaV1.3通道作为脑型III钠通道而被所周知。NaV1.3在大鼠胚胎的神经系统中以较高水准存在，但在成体大鼠中几乎未被检测出。NaV1.3在嵴神经结扎(SNL)、慢性压迫损伤(CCI)及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调(NPL4、NPL5、NPL6及NPL7)。NaV1.3通道的上调有助于在小型背根神经节(DRG)神经元中迅速再引发(repriming)钠电流(NPL3)。此观察结果暗示着NaV1.3可对神经细胞的过兴奋作出主要贡献。为了证实在疼痛状态下NaV1.3钠通道的贡献，在动物疼痛模型中使用了特定反义寡核甘酸(ASO)。NaV1.3钠通道的ASO处理使CCI术后疼痛相关行为显着减少(NPL8)。此发现暗示着NaV1.3钠通道拮抗剂对神经病变性疼痛病症的治疗有效。NaV1.7通道可以认为是最佳的“经证实的”疼痛靶点。有关NaV1.7的最激动人心的发现来自人基因研究。Cox等(NPL9)从巴基斯坦3家族中发现了导致NaV1.7功能丧失的SCN9A突变。他们的发现不仅证明了NaV1.7通道为人感受伤害时必须的参与要素，还对NaV1.7功能丧失与先天性的无痛症建立了关联。相反，还发现了诱发增大的疼痛例如一事例中为原发性红斑肢疼痛及另一事例中为阵发性剧痛症的功能获得性突变。在患者中，该等功能获得性突变导致NaV1.7钠电流中不同类型的电位变化及有趣的是导致特定钠通道阻断药的不同效力程度。此发现蕴含着选择性NaV1.7阻断剂将会是对人的疼痛有效的治疗对策。衆所周知，局部麻醉剂利多卡因及挥发性麻醉剂氟烷对TTX-R及TTX-S钠通道均以较差选择性及低效力发挥作用(IC50值为50μM-10mM范围)。该等麻醉剂在较高的全身作用浓度下有可能导致破坏性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低浓度全身给药利多卡因对慢性疼痛的治疗是有效的(NPL10)。在大鼠中，若对L5嵴神经的损伤节段的DRG应用极低剂量的TTX，则显着减少机械异常性疼痛行为(NPL11)。此结果暗示着钠通道的TTX-S亚型在神经病变性疼痛动物模型中对异常性疼痛行为的维持发挥重要作用。NaV1.5通道还是TTX-抵抗型钠通道的一员。NaV1.5通道在心脏组织中几乎排他表达，并构成各种心律失常及传导障碍的基础。{NPL1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：{化学式1}上述式中：A为芳基；B选自由化学键、‑CH＝CH‑、‑C1‑6伸烷基‑、‑C3‑7环伸烷基‑、‑O‑C1‑6伸烷基‑、‑C1‑6伸烷基‑NR7‑、‑NR7‑及‑C1‑6伸烷基‑O‑所构成的群组；W为氢或C1‑6烷基；Z为氮原子或CH；R1为氟化取代基；R2独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)‑On‑C1‑6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(5)‑On‑C3‑6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(6)‑On‑C2‑4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(7)‑On‑苯基或‑On‑萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(8)‑On‑杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(9)‑(C＝O)‑NR8R9、(10)‑NR8R9、(11)‑S(O)2‑NR8R9、(12)‑NR8‑S(O)2R9、(13)‑S(O)t‑R9，其中，t为0、1或2、(14)‑NR8(C＝O)R9、(15)‑CN及(16)‑NO2；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替‑On‑而存在；p为1、2、3或4；当p为2以上时，R2可相同或不同；R3及R4独立地为不被取代或被一个以上独立地选自由卤素、羟基及‑O‑C1‑6烷基所构成群组的取代基取代的氢或C1‑6烷基；或者，R3与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R4一起形成3‑7元环，其中，该3‑7元环任意被1‑6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1‑6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3‑6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的‑O‑C1‑6烷基、以及(7)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的‑O‑C3‑6环烷基；R5独立地选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)‑On‑C1‑6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、(4)‑On‑C3‑6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代、以及(5)‑On‑C2‑4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R7的取代基取代；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替‑On‑而存在；q为1、2或3；当q为2以上时，R5可相同或不同；R6独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基及‑O‑C3‑7环烷基的取代基取代的氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、或芳基；R7选自由以下所构成的群组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)‑(C＝O)m‑Ol‑C1‑6烷基，其中，该烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(5)‑Ol‑(C1‑3)全氟烷基、(6)‑(C＝O)m‑Ol‑C3‑6环烷基，其中，该环烷基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(7)‑(C＝O)m‑Ol‑C2‑4烯基，其中，该烯基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(8)‑(C＝O)m‑Ol‑苯基或‑(C＝O)m‑Ol‑萘基，其中，该苯基或萘基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(9)‑(C＝O)m‑Ol‑杂环基，其中，该杂环基不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代、(10)‑(C＝O)‑NR8R9、(11)‑NR8R9、(12)‑S(O)2‑NR8R9、(13)‑S(O)t‑R8，其中，t为0、1或2、(14)‑CO2H、(15)‑CN及(16)‑NO2；其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替‑Ol‑或‑(C＝O)m‑而存在，当l为0且m为0时，化学键代替‑(C＝O)m‑Ol‑而存在；R8及R9独立地为不被取代或被一个以上独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、C3‑7环烷基及‑O‑C3‑7环烷基的取代基取代的氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑7环烷基、或芳基；或者，R8与可含氮原子、氧原子、硫原子或双键的R9一起形成4‑7元环，其中，该4‑7元环任意被1‑6个独立地选自由以下所构成群组的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C1‑6烷基、(5)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的C3‑6环烷基、(6)不被取代或被一个以上独立地选自R10的取代基取代的‑O‑C1‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.25 US 61/638,10...

【专利技术属性】
技术研发人员：山岸龙也，川村清，森田干雄，
申请(专利权)人：拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP