ST2抗原结合蛋白制造技术

本发明专利技术中描述了与包括抗体在内的结合人ST2的抗原结合蛋白相关的组合物和方法。在具体的实施方案中，本发明专利技术提供了完全人抗ST2抗体和其衍生物和变异体。进一步提供了编码此类抗体和抗体片段、变异体和衍生物的核酸。还提供了制备和使用此类抗体的方法，包括治疗和预防自体免疫和炎性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ST2抗原结合蛋白 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No. 61/792, 619和2012 年5月18日提交的美国临时专利申请No. 61/649, 147的优先权，所述临时专利申请以引用 的方式整体并入本文中。 关于序列表 本申请与电子格式的序列表一道通过EFS网提交。序列表作为2013年5月17日 生成的标题为A1712W0PCT_ST25. txt的文本文件提供，其大小是189, 804字节。序列表电 子格式中的信息以引用的方式整体并入本文中。 专利技术背景 ST2是白介素33(IL-33)的一种结合受体，白介素33是一种与IL-I和IL-18相关 的细胞因子且又被称为NF-HEV或IL-1F11。ST2被表达成可溶的非信号转导变异体（可溶 性ST2或sST2)与全长的跨膜形式（FL ST2、ST2或ST2L)，介导细胞对IL-33的响应。后 一形式在与许多疾病背景下的病理性炎症相关的各类细胞类型上表达。这些细胞包括淋巴 细胞、尤其是表达IL-5和IL-13的辅助性T细胞、天然杀伤（NK)和天然杀伤-T(NKT)细 胞，以及很多所谓的先天免疫细胞，例如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞 和先天辅助性细胞（又名新免疫细胞（nuocyte)(Neill，Wong等人2010))。IL-33结合于 这些细胞上的ST2会引起被称为IL-IR辅助蛋白（AcP)的广泛表达的共受体募集和促炎性 的信号转导活化，类似于IL-I和IL-18。因此，IL-33能够直接活化表达ST2的细胞或在 其它活化刺激存在下时增强其活化。IL-33诱导的细胞反应的实例包括诸如IL-5、IL-6、 IL-13、TNF、IFN- Y和GM-CSF的炎性细胞因子的产生，以及诸如CXCL8、CCL17和CCL24的 趋化因子的产生。IL-33还展示通过加强由IgE受体信号转导或其它肥大细胞和嗜碱性粒 细胞活化剂引发的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化而增强急性过敏反应。IL-33还会增强 表达ST2的免疫细胞的募集、存活和粘附特性，因此在激发和维持局部组织中的细胞炎症 方面具有重要意义。 IL-33对先天性和适应性免疫细胞的促炎症作用最终会引起许多病理过程。在肺 中，这些病理过程包括增加的气道炎症、产生粘液、气道过度反应以及纤维化重塑。IL-33还 可以通过促进促炎症细胞因子的产生而引起关节中的局部炎症以及皮肤和关节的过度伤 害感受(Verri, Guerrero等人2008:Xu, .Tiang等人2008)。过度的IL-33已经与病理性胶 原蛋白沉积和纤维化有关，且还在炎性肠病的情况下引起上皮的损伤。通过其对嗜碱性粒 细胞和IgE敏化的肥大细胞的有效作用，IL-33还可以引发过敏性休克(Pushparai，Tay等 人2009)并可能在过敏性疾病中起到一定的促进作用。许多的这些疾病实际上都是慢性和 渐进性的且难以治疗，因此需要更有效的治疗。 与其已经证明的生物效应一致的是，若干条证据证明IL-33/ST2通路对人类疾病 有影响。举例来说，发现在涉及粘膜组织炎症和关节炎症的疾病中IL-33的表达异常地 高。这-些疾病包括哮喘（Prefontaine, Laioie-Kadoch 等人 2009:Prefontaine, Nadigel 等人 2010)、炎性肠病(Beltran, Nunez 等人 2010:Pastorelli, Garg 等人 2010； Sponheim, Pollheimer 等人 2010)和类风湿性关节炎(Palmer, Talabot-Ayer 等人 2009：Matsuyama, Okazaki 等人 2010)。IL-33 表达在牛皮癣皮肤(Theoharides, Zhang 等人 2010)和异位性皮炎患者皮肤(Pushoarai, Tay等人2009)中升高，并在诸如系统性硬 化症(Yanaba, Yoshizaki 等人 2011) (Manetti, Ibba-Manneschi 等人 2009)和肝纤维化 (Marvie, Lisbonne等人2009)的病理性纤维化情况下也增加。循环的可溶性ST2的浓度在 许多疾病情况下也升高，进一步表明了此细胞因子通路与这些疾病之间的关系。实例包括 哮喘(Kuroiwa, Arai 等人 2001:0shikawa，Kuroiwa 等人 2001:Ali, Zhang 等人 2009)、慢性 阻塞性肺病(Hacker, Lambers等人2009)、肺纤维化(Ta iima, Oshikawa等人2003)、败血症 和夕卜伤(Brunner, Krenn 等人 2004)、HIV 感染(Miyagaki, Sugaya ^ A 2011)、全身性红斑 狼疮(Mok, Huang等人2010)、炎件肠病(Beltran, Nunez等人2010)以及类风湿性关节炎、 硬化症、韦格纳氏肉芽肿（Wegener's granulomatosis)和贝赛特氏病（Behchet disease) (Kuroiwa, Arai等人2001)和心血管疾病(Shah和Januzzi2010)。IL-33强化嗜酸性粒细 胞炎症，且有证据证明此通路与诸如鼻窦炎和鼻息肉(Plager, Kahl等人2010)和嗜酸粒细 胞性支气管炎(Oshikawa，Kuroiwa等人2001)的嗜酸性粒细胞相关疾病有关。 遗传研究提供了证明IL-33/ST2通路与人类疾病有关的额外证据，这些遗传研 究已经鉴别出在普通人群中IL-33和/或ST2基因多态性，此与疾病风险增加或疾病严 重程度参数显著相关。若干大的全基因组关联研究已经将ST2(IL1RL1)或IL-33的遗 传变异与增力口的哮喘风险相关联(Gudbiartsson, Biornsdottir等人2009:Moffatt, Gut 等人2010:Wu, Romieu等人2010),目其它研究R经将此通路与增加的哮喘严重稈度 (Ali, Zhang等人2009)和支气管过度反应(Rei imerink, Postma等人2008)在遗传学上相 关联。类似的发现已经将此通路与诸如异位性皮炎(Shimizu, Matsuda等人2005)、鼻窦炎 (Sakashita, Yoshimoto 等人2008：Castano R 2009)以及鼻息肉(Buysschaert, Grulois 等 人2010)的过敏性病症在遗传学上相关联。 总的说来，这些与若干人类疾病的关联以及此细胞因子轴引起很多形式有害炎症 的能力表明其是适用于治疗介入的一个靶标。 专利技术概要 本专利技术提供了抗ST2抗原结合蛋白，例如抗体和其功能性片段，其具有可以进行 商业化生产并在人类中作治疗应用的特性。抗ST2抗原结合蛋白尤其适用于治疗与IL-33/ ST2轴相关联的疾病和病症的方法。本文提供了 ST2结合抗体，其以高亲和力结合ST2并有 效地阻断IL-33的结合，由此降低了细胞中IL-33介导的信号转导。在第一方面，ST2 抗原结合蛋白包含 a)与 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含：a)与SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:164或SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的轻链可变域；b)与SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:146或SEQ ID NO:147所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的重链可变域；或c)a)的轻链可变域和b)的重链可变域。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.18 US 61/649,147;2013.03.15 US 61/792,6191. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 与 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID 从)：105、5￡〇10勵：163、5￡〇10勵：164或5￡〇10勵：165所示的氨基酸序列具有至少90% 同一性的轻链可变域； b) 与 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的重 链可变域；或 c) a)的轻链可变域和b)的重链可变域。2. 如权利要求1所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域与SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、SEQ ID N0:100、SEQ ID N0:101、 SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列具有至少95%同一性。3. 如权利要求1或2所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域与SEQ ID N0:29、 SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、 SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:145,SEQ ID NO:146 或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少95%同一性。4. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 在 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超 过10个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域； b) 在 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过10个氨基 酸添加、缺失或取代的重链可变域；或 c) a)的所述轻链可变域和b)的所述重链可变域。5. 如权利要求4所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域在SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、SEQ ID N0:100、SEQ ID N0:101、 SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。6. 如权利要求4或5所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域在SEQ ID N0:29、 SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、 SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:145,SEQ ID NO:146 或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。7. 如权利要求1-6所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含SEQ ID N0:95、 SEQ ID N0:96, SEQ ID NO:97, SEQ ID NO:98, SEQ ID NO:99, SEQ ID N0:100, SEQ ID N0:10USEQ ID NO: 102,SEQ ID NO: 103,SEQ ID NO: 104,SEQ ID NO: 105,SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列。8. 如权利要求1-7所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域包含SEQ ID N0:29、 SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、 SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:145,SEQ ID NO:146 或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列。9. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： 轻链可变域，其包含： a) 在SEQ ID NO: 106所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 117所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 128所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; b) 在SEQ ID NO: 107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; c) 在SEQ ID NO: 108所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 119所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 130所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; d) 在SEQ ID NO: 109所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 120所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2;和在SEQ ID NO: 131所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; e) 在SEQ ID NO: 110所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 121所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 132所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; f) 在SEQ ID NO: 111所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 122所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 133所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; g) 在SEQ ID NO: 112所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 123所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 134所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; h) 在SEQ ID NO: 113所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 124所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 135所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; i) 在SEQ ID NO: 114所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 125所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 136所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; j) 在SEQ ID NO: 115所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 126所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 137所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; k) 在SEQ ID NO: 116所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 127所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 138所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; l) 在SEQ ID NO: 166所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 169所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 172所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; m) 在SEQ ID NO: 167所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 170所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 173所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的LCDR3 ;或 n) 在SEQ ID NO: 168所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 171所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 174所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; 和 重链可变域，其包含： 〇)在SEQ ID NO:40所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO:51所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； p) 在SEQ ID N0:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； q) 在SEQ ID NO:42所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:53所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:64所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； r) 在SEQ ID N0:43所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:54所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:65所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； s) 在SEQ ID N0:44所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:55所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:66所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； t) 在SEQ ID N0:45所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:56所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:67所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； u) 在SEQ ID NO:46所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:57所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； V)在SEQ ID N0:47所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:58所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:69所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； w)在SEQ ID N0:48所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:59所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:70所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； X)在SEQ ID N0:49所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:60所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:71所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ;或 y) 在SEQ ID N0:50所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:61所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID NO: 72所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； z) 在SEQ ID NO: 148所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO: 151所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 HCDR3 ; aa)在SEQ ID N0:149所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO: 152所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR3 ;或 bb)在SEQ ID NO: 150所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO: 153所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 156所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 HCDR3。10. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含a)的所述轻链可变域和〇)的所述 重链可变域。11. 如权利要求10所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 106所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 117所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 128所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:40所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:51所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列。12. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含b)的所述轻链可变域和p)的所述 重链可变域。13. 如权利要求12所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 107所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 118所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 129所示的 IXDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:41所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:52所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:63所示的HCDR3序列。14. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含c)的所述轻链可变域和q)的所述 重链可变域。15. 如权利要求14所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 108所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 119所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 130所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:42所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:53所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:64所示的HCDR3序列。16. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含d)的所述轻链可变域和r)的所述 重链可变域。17. 如权利要求16所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 109所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 120所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 131所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:43所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:54所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:65所示的HCDR3序列。18. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含e)的所述轻链可变域和s)的所述 重链可变域。19. 如权利要求18所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 110所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 121所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 132所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:44所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:55所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:66所示的HCDR3序列。20. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含f)的所述轻链可变域和t)的所述 重链可变域。21. 如权利要求20所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 111所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 122所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 133所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:45所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:56所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:67所示的HCDR3序列。22. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含g)的所述轻链可变域和u)的所述 重链可变域。23. 如权利要求22所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 112所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 123所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 134所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:46所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:57所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列。24. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含h)的所述轻链可变域和V)的所述 重链可变域。25. 如权利要求24所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 113所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 124所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 135所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:47所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:58所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:69所示的HCDR3序列。26. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含i)的所述轻链可变域和w)的所述 重链可变域。27. 如权利要求26所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 114所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 125所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 136所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:48所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:59所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:70所示的HCDR3序列。28. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含j)的所述轻链可变域和X)的所述 重链可变域。29. 如权利要求28所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 115所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 126所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 137所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:49所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:60所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:71所示的HCDR3序列。30. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含k)的所述轻链可变域和y)的所述 重链可变域。31. 如权利要求30所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 116所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 127所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 138所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:50所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:61所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:72所示的HCDR3序列。32. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含1)的所述轻链可变域和z)的所述 重链可变域。33. 如权利要求32所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 166所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 169所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 172所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO: 148所示的HCDRl ;如SEQ ID NO: 151所 示的HCDR2序列；和如SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列。34. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含m)的所述轻链可变域和aa)的所 述重链可变域。35. 如权利要求34所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 167所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 170所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 173所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO: 149所示的HCDRl ;如SEQ ID NO: 152所 示的HCDR2序列；和如SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列。36. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含n)的所述轻链可变域和bb)的所 述重链可变域。37. 如权利要求36所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 168所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 171所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 174所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO: 150所示的HCDRl ;如SEQ ID NO: 153所 示的HCDR2序列；和如SEQ ID NO: 156所示的HCDR3序列。38. 如权利要求1-37中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白以小 于或等于I X KTkiM的亲和力特异性地结合人ST2。39. 如权利要求1-38中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白抑制 人ST2与人IL-33的结合。40. 如权利要求1-39中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白减少 表达人ST2的细胞中人IL-33介导的ST2信号转导。41. 如权利要求39所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白抑制食蟹猴ST2 与食蟹猴IL-33的结合。42. 如权利要求41所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白减少表达食蟹猴 ST2的细胞中IL-33介导的食蟹猴ST2信号转导。43. 如权利要求1-42中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白是抗 体。44. 如权利要求43所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗体是人抗体。45. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:84所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 18所示的氨基酸序列。46. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:85所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列。47. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:86所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:20所示的氨基酸序列。48. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:87所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:21所示的氨基酸序列。49. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:88所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:22所示的氨基酸序列。50. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:89所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:23所示的氨基酸序列。51. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:90所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:24所示的氨基酸序列。52. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:91所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:25所示的氨基酸序列。53. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:92所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:26所示的氨基酸序列。54. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:93所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:27所示的氨基酸序列。55. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:94所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:28所示的氨基酸序列。56. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID: 160所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 142所示的氨基酸序列。57. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID: 161所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 143所示的氨基酸序列。58. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID: 162所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 144所示的氨基酸序列。59. -种编码多肽的分离的核酸，所述多肽包含： a) 与 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID 勵：105、5￡〇10勵：163、5￡〇10勵：164或5￡〇10勵：165所示的氨基酸序列具有至少95% 同一性的轻链可变域； b) 与 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少95%同一性的重 链可变域； c) 在 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超 过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域； d) 在 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸 添加、缺失或取代的重链可变域； e) 轻链可变域，其包含： i) 在SEQ ID NO: 106所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 117所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 128所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; ii) 在SEQ ID N0:107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克·艾略特·史密斯，伊恩·弗尔兹，查德威克·塔伦斯·金，林爱清，路蒂里欧·克拉克，迈克尔·勒内·科莫，兰德尔·罗伯特·科什姆，史东辉，闵小山，王主伦，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US