与c-Met结合的抗原结合蛋白制造技术

本公开提供了涉及或源自抗c-Met抗体的组合物及方法。更具体地来说，本公开提供了与c-Met结合的全人抗体、能够结合c-Met的所述抗体片段及衍生物、包含所述片段的c-Met结合性多肽。进一步而言，本公开提供了编码所述抗体、抗体片段和衍生物及多肽的核酸，包含所述多肽的细胞，用于制备所述抗体、抗体的片段和衍生物及多肽的方法，以及使用所述抗体、所述抗体片段及其衍生物和多肽的方法，包括治疗或诊断患有c-Met相关疾病或症状的对象，包括各种炎性疾病和各种癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与c-Met结合的抗原结合蛋白
本公开提供了涉及或源自抗c-Met抗体的组合物及方法。更具体地来说，本公开提供了与c-Met结合的人抗体、能够结合c-Met的所述抗体片段及衍生物、包含所述片段的c-Met结合性多肽。进一步而言，本公开提供了编码所述抗体、抗体片段和衍生物及多肽的核酸，包含所述多肽的细胞，用于制备所述抗体、抗体的片段和衍生物及多肽的方法，以及使用所述抗体、所述抗体片段及其衍生物和多肽的方法，包括治疗或诊断患有c-Met相关疾病或症状的对象，包括各种炎性疾病和各种癌症。
技术介绍
HGF是间质衍生的多向性因子，在许多不同类型细胞上具有致有丝分裂、移动、形态形成的活性。HGF作用通过特异性酪氨酸激酶c-Met介导，且在各种肿瘤中频繁见到异常HGF和c-Met表达(Mauliketal.,Cytokine&GrowthFactorReviews(2002),13:41-59；Danilkovitch-Miagkova&Zbar,J.Clin.Invest.(2002),109(7):863-867)。HGF/c-Met信号通路调控参与了肿瘤进展和转移(Trusolino&Comoglio,NatureRev.(2002),2:289-300)。HGF与Met受体酪氨酸激酶(RTK)的胞外域结合，并调控多种生物过程，例如细胞分散、增殖和存活。HGF-Met信号传导对正常胚胎发育是必要的，尤其是对肌肉祖细胞迁移和肝脏和神经系统的发育而言(Bladtetal.,Nature376,768-771.1995；Hamanoueetal.J.Neurosci.Res.43,554-564.1996；Schmidtetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA94,11445-11450,1995；Ueharaetal.,Nature373,702-705,1995)。Met和HGF敲除的小鼠的发育表型非常相似，暗示着HGF是Met受体的同源配体(Schmidtetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA94,11445-11450,1995；Ueharaetal.,Nature373,702-705,1995)。HGF-Met还在肝脏再生、血管生成和创面愈合方面起作用。Met受体前体经蛋白质水解切割，成为由二硫键连接的胞外亚单位和跨膜亚单位(Tempestetal.,Br.J.Cancer58,3-71988)。该亚单位包括细胞质激酶域，且其C端包括多底物对接点，供衔接蛋白结合并触发信号传导。HGF结合之时，Met的激活引起酪氨酸磷酸化和分别经由Gab1和Grb2/Sos介导的PI3激酶和Ras/MAPK激活的信号传导，从而驱动细胞移动和增殖(Furgeetal.,Oncogene19,5582-55892000；Hartmannetal.,J.Biol.Chem.269,21936-219391994；Ponzettoetal.,Cell87,531-5421996；andRoyalandPark,J.Biol.Chem.270,27780-277871995)。各种人癌症中均观察到Met过度表达或基因扩增。例如结肠直肠癌中，Met蛋白至少过度表达了5倍，且据报告，还在肝癌转移中基因扩增(DiRenzoetal.,Clin.CancerRes.1,147-154,1995；Liuetal.,Oncogene7,181-1851992)。据报告，Met蛋白还在口腔鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、乳腺癌和肺癌中过度表达(Jinetal.,Cancer79,749-7601997；Morelloetal.,J.CellPhysiol.189,285-2902001；Natalietal.,Int.J.Cancer69,212-217.1996；Oliveroetal.,Br.J.Cancer74,1862-18681996；Suzukietal.,Hepatology20,1231-12361994)。此外，还在肝细胞癌、胃癌和结肠直肠癌中观察到mRNA过度表达(Boixetal.,Hepatology19,88-911994；Kuniyasuetal.,Int.J.Cancer55,72-751993；Liuetal.,Oncogene7,181-1851992)。肾乳头状癌中发现Met激酶域中的若干突变，引起了结构性受体激活(Oliveroetal.,Int.J.Cancer82,640-6431999；Schmidtetal.,Nat.Genet.16,68-731997；Schmidtetal.,Oncogene18,2343-23501999)。所述激活性突变导致了结构性Met酪氨酸磷酸化，并导致MAPK激活、转化灶形成和肿瘤发生(Jeffersetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA94,11445-114501997)。此外，所述突变提高了细胞移动性和入侵性(Giordanoetal.,2000；Lorenzatoetal.,CancerRes.62,7025-70302002)。转化后细胞中的HGF依赖性Met激活介导了移动、分散和迁移的增加，最终导致了入侵性肿瘤生长和迁移(Jeffersetal.,Mol.CellBiol.16,1115-11251996；Meinersetal.,Oncogene16,9-201998)。Met是包含Ron和Sea的RTKs子族成员(Mauliketal.,CytokineGrowthFactorRev.13,41-592002)。对Met胞外域结构的预测暗示了与信号素和神经丛素(plexin)的同源性。Met的N端包含约500氨基酸长的Sema域，该域在所有信号素和神经丛素中均是保守的。所述信号素和神经丛素属于一个更大的分泌蛋白和膜结合蛋白家族，对该家族的首次记述是其在神经发育中的作用(VanVactorandLorenz,Curr.Biol.9,R201-2041999)。但是，信号素过度表达被认为与肿瘤入侵和迁移相关。在神经丛素、信号素和整合素中，存在与Sema域毗邻的富含半胱氨酸的PSI域(亦称为Met相关序列域)，后接4个IPT重复单位(见于神经丛素和转录因子中的免疫球蛋白状区域)。近期研究暗示，该MetSema域足以供HGF和肝素结合Gherardietal.,(2003).FunctionalmapanddomainstructureofMet,theproductofthec-Metprotooncogeneandreceptorforhepatocytegrowthfactor/scatterfactor.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003)。此外，Kong-Beltranetal.(CancerCell(2004),6:61-73)报告，Met的Sema域对受体二聚化和激活是必要的。已知有众多以HGF/c-Met通路为目标的分子。这些分子包括例如美国专利5686292中所述的抗体。还发现c-Met胞外域的一部分具有对HGF/c-Met通路的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与c‑Met表位结合且结合亲和性至少为10‑6M的IgG类全人抗体，该抗体的重链可变域序列与选自下组的氨基酸序列至少95％相同：SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.47、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51、SEQ ID NO.53、SEQ ID NO.56、SEQ ID NO.58、SEQ ID NO.59、SEQ ID NO.61、SEQ ID NO.63、SEQ ID NO.65、SEQ ID NO.69、SEQ ID NO.71、SEQ ID NO.74、SEQ ID NO.75、SEQ ID NO.76、SEQ ID NO.79、SEQ ID NO.80、SEQ ID NO.82、SEQ ID NO.84、SEQ ID NO.86、SEQ ID NO.88、SEQ ID NO.90、SEQ ID NO.92，及其组合；所述抗体的轻链可变域序列与选自下组的氨基酸序列至少95％相同：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.50、SEQ ID NO.52、SEQ ID NO.54、SEQ ID NO.55、SEQ ID NO.57、SEQ ID NO.60、SEQ ID NO.62、SEQ ID NO.64、SEQ ID NO.66、SEQ ID NO.67、SEQ ID NO.68、SEQ ID NO.70、SEQ ID NO.72、SEQ ID NO.73、SEQ ID NO.77、SEQ ID NO.78、SEQ ID NO.81、SEQ ID NO.83、SEQ ID NO.85、SEQ ID NO.87、SEQ ID NO.89、SEQ ID NO.91、SEQ ID NO.93，及其组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.21 US 61/662,9101.一种IgG类全人抗c-Met抗体，包括含有如SEQIDNO.19所示氨基酸序列的互补决定区(CDRs)的重链可变域；并包括含有如SEQIDNO.20所示氨基酸序列的互补决定区(CDRs)的轻链可变域。2.根据权利要求1所述的全人抗c-Met抗体，其特征在于，所述抗体与c-Met表位结合且结合亲和性至少为10-6M，其中所述抗体包括含有SEQIDNO.19的氨基酸序列的重链可变域，且所述抗体还包括含有SEQIDNO.20的氨基酸序列的轻链可变域。3.一种全人抗体片段，其与c-Met结合，所述片段包括：含有SEQIDNO.19的氨基酸序列的重链可变域；且包括含有SEQIDNO....

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉·A·斯旺森，周贺钺，张延良，兰迪·加斯特沃特，
申请(专利权)人：索伦托治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US