磺酰胺化合物及作为TNAP抑制剂的用途制造技术

本文描述了调节TNAP的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制TNAP。在某些实施方案中，本文描述的化合物可用于治疗与矿质过多相关的状况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰胺化合物及作为TNAP抑制剂的用途相关申请的交叉引用本申请要求2012年2月22日提交的美国临时申请号61/601,957的权益，该申请通过引用整体并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术是在国立卫生研究院资助的RC1HL101899下由政府支持完成的。政府在本专利技术中享有一定的权利。
技术介绍
在人碱性磷酸酶中，组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)对骨基质矿化是至关重要的。TNAP的生物功能是水解胞外无机焦磷酸盐(ePPi)，后者是钙化的抑制剂。低水平的ePPi与矿质过多相关。对抑制TNAP以防止诸如骨关节炎、医学血管钙化和关节强直等与矿质过多相关的医学状况的化合物存在需求。
技术实现思路
本文描述了调节TNAP的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制TNAP。在某些实施方案中，本文描述的化合物可用于治疗与矿质过多相关的状况。在一个方面，本文提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：其中：Y1和Y2独立地为键或-N(R6)-，其中Y1和Y2中的至少一个为-N(R6)-；L1和L2独立地为键或任选取代的亚烷基；X1为＝N-或＝C(R2)-；X2为＝N-或＝C(R3)-；R1和R4独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R2、R3和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨基；R9选自氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的苯基；且A选自-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基。在上文或下文描述的一些实施方案中，本文提供了式I的化合物，其中Y1为键且Y2为-N(R6)-；X2为＝C(R3)-；L1为键；L2为键；且R6为氢，如式Ie所示：在上文或下文描述的一些实施方案中，本文提供了式I的化合物，其中A为任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，A选自：其中：R12和R13独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C(O)-N(R17)-R18、-C(O)-O-R19、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基，其中：R17和R18独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨基；且R19选自氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的苯基；且R15为氢或任选取代的烷基。在另一方面，本文提供了式II的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：其中：Y1和Y2独立地为键或-N(R6)-，其中Y1和Y2中的至少一个为-N(R6)-；L1和L2独立地为键或任选取代的亚烷基；X1为＝N-或＝C(R2)-；X2为＝N-或＝C(R3)-；R11选自Cl、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R14选自氢、Cl、Br、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R2、R3和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨基；R9选自任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的苯基；且A选自氢、任选取代的烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基，其中：若A和R5为氢且R1为甲氧基，则R4独立地选自氢、-Cl、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的C2-至C6-烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C2-至C6-烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基。在上文或下文描述的一些实施方案中，本文提供了式II的化合物，其中Y1为键且Y2为-N(R6)-；X2为＝C(R3)-；L1为键；L2为键；且R6为氢，如式IIe所示：在进一步的方面，本文提供了式III的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：其中：Y1和Y2独立地为键或-N(R6)-；L1和L2独立地为键或任选取代的亚烷基；X1为＝N-或＝C(R2)-；X2为＝N-或＝C(R3)-；R11选自Cl、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R14选自氢、Cl、Br、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R2、R3和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-C(O)-N(R7)-R8、-C(O)-O-R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨基；R9选自任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的苯基；且Z为氢或-N(R17)-R18，其中：若Z和R5为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N‑氧化物：其中：Y1和Y2独立地为键或‑N(R6)‑，其中Y1和Y2中的至少一个为‑N(R6)‑；L1和L2独立地为键或任选取代的亚烷基；X1为＝N‑或＝C(R2)‑；X2为＝N‑或＝C(R3)‑；R1和R4独立地选自氢、卤素、‑CN、‑C(O)‑N(R7)‑R8、‑C(O)‑O‑R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R2、R3和R5独立地选自氢、卤素、‑CN、‑C(O)‑N(R7)‑R8、‑C(O)‑O‑R9、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基；R6为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨基；R9选自氢、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的苯基；且A选自‑C(O)‑N(R7)‑R8、‑C(O)‑O‑R9、任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.22 US 61/601,9571.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、或互变异构体：其中：Y1为键，且Y2为-N(R6)-；L1和L2为键；X1为＝N-或＝C(R2)-；X2为＝N-或＝C(R3)-；R1和R4独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OMe和-OCF3；R2、R3和R5为氢；R6为氢；R7和R8独立地为氢、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的苯基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环氨基，其中所述任选取代的杂环氨基是任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吗啉基、或任选取代的哌嗪基；R9选自氢、甲基、乙基、丙基、环己基和苯基；A为-C(O)-N(R7)-R8或-C(O)-O-R9；或者A选自：其中：R12和R13独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C(O)-N(R17)-R18、-C(O)-O-R19、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和任选取代的苯基；其中：R17和R18独立地为氢、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、或任选取代的苯基；且R19选自氢、任选取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、任选取代的C3-C6环烷基、和任选取代的苯基；且R15为氢或C1-C4烷基；其中所述任选取代的基团当被取代时是被一个或多个选自以下的取代基取代：-CO2H、腈、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和二C1-C4烷基胺。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中：Y1为键且Y2为-N(R6)-；X2为＝C(R3)-；L1为键；L2为键；且R6为氢，如式Ie所示：3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中X1为＝C(R2)-。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中R1为-OMe或-OCF3。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中R1为–OMe且R4为–Cl。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体，其中A选自：7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·B·平克顿，拉塞尔·达尔，尼古拉斯·D·P·科斯福德，乔斯·路易斯·米兰，
申请(专利权)人：桑福德伯纳姆医学研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US