本发明专利技术揭示使用阿朴棉子酚和其衍生物治疗炎症的方法。还描述一组具有结构A的化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物，其中各R独立地为H、C(O)X、C(O)NHX、NH(CO)X、SO2NHX或NHSO2X，其中X是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环基或取代的杂环基。组A的化合物可用于治疗各种疾病或病症，例如癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及一类衍生自萘的化合物，例如阿朴棉子酚(apogossypol)和其衍生物，其可用于治疗多种病症、疾病和病理病况，更具体说来，可用于治疗癌症、自体免疫疾病和/或炎症。
技术介绍
已知细胞中的凋亡级联会导致细胞死亡。当细胞过量产生例如BCL-2家族蛋白等抗凋亡蛋白时，会伴随发生不受控制的细胞生长，潜在地导致各种严重疾病、病症和病状 (尤其癌症)的发生。程序性细胞死亡(细胞凋亡)在维持正常组织动态平衡、确保细胞产生与细胞损失的适当平衡方面起到关键作用。程序性细胞死亡调控的缺乏将促使肿瘤发生，并且还明显引起化学抗性。Bcl-2 (B细胞淋巴瘤/白血病_2~)家族蛋白是细胞凋亡的重要调控蛋白。在人体中，迄今已经鉴别并表征了 Bcl-2家族的6个抗凋亡成员，包括Bcl-2、 Bcl-XL、Mcl-l、Bfl-l、Bcl-W和Bcl-B。在许多人类癌症和白血病中都存在抗凋亡Bcl_2家族蛋白的过表达，且因此这些蛋白质成为开发新颖抗癌药的特别引人注目的靶。Bcl-2家族蛋白的成员还包括促凋亡效应蛋白，例如Bak、Bax、Bad、Bim和Bid。抗凋亡与促凋亡Bcl_2 家族蛋白发生二聚化，并使彼此的功能失效。结构研究说明，抗凋亡Bcl-2家族蛋白表面上的疏水裂缝将结合促凋亡家族成员的BH3 二聚化结构域。因此，模拟促凋亡蛋白BH3结构域的分子可诱导细胞凋亡和/或废除抗凋亡Bcl-2蛋白抑制癌细胞死亡的能力。细胞凋亡在组织动态平衡中起作用，用于在生理学上去除发育期间不想要的细胞，并且在宿主防御机制中起到作用。据悉，BCL-2家族蛋白牵涉到细胞凋亡的调控。具体说来，BCL-2基因家族的成员可用于抑制程序性细胞死亡(例如BCL-2、BCL-Xl, ced-9)或促使细胞死亡(例如Bax、Bak, BCL-Xs)。这一家族的促存活成员(例如BCL-Xj在表面上含有疏水沟，相信在这一疏水沟中允许促凋亡搭配物的BH3结构域的结合。据悉，这一结合在细胞凋亡调控中起作用，事实上，促存活和抗存活蛋白可通过二聚化逆转彼此的功能。因此，需要抑制抗凋亡蛋白，例如BCL-2家族蛋白。先前已经鉴别出各种潜在的 BCL-2拮抗剂。然而，这些化合物都不能抑制BCL-2家族中的全部6种蛋白质，即以下所有蛋白质BCL-XL、BCL-2、BCL-W、BCL-B、BFL-1和MCL-I。举例来说，先前鉴别出来的合成BCL-2 拮抗剂都不能有效抑制蛋白质BFL-1。因此，这些拮抗剂的功效不如期望的高。此外，现有的拮抗剂还表现出其它缺点，例如供应不足或安全性问题。程序性细胞死亡调控的缺乏将促使肿瘤发生，并且还引起化学抗性。在许多人类癌症和白血病中都存在抗凋亡BCL-2家族蛋白的过表达，且因此这些蛋白质可用作开发新颖抗癌药的靶。结构研究说明，抗凋亡BCL-2家族蛋白表面上的疏水裂缝将结合促凋亡家族成员的BH3 二聚化结构域。因此，模拟促凋亡蛋白BH3结构域的分子可诱导细胞凋亡和 /或废除抗凋亡BCL-2蛋白抑制癌细胞死亡的能力。先前已显示，图IA所示的天然产物棉子酚(gossypol)是BCL-2、BCL-Xl和MCL-1 的抑制剂，可充当BH3模拟物。(-)棉子酚目前处于临床试验阶段，在患有晚期恶性肿瘤的患者中呈现单药抗肿瘤活性。已知棉子酚可能因带有两个反应性醛基而存在毒性问题，因此制备出阿朴棉子酚，这种化合物没有这些醛，但在体外和在细胞中保留针对抗凋亡BCL-2 家族蛋白的活性，这一点先前也已进行评估。近来比较了棉子酚与阿朴棉子酚在小鼠中的功效和毒性。临床前体内数据显示，与棉子酚相比较，阿朴棉子酚具有较佳功效和较低毒性，以及较佳的单剂量药物动力学特性，包括与棉子酚相比较，因清除较慢而引起的随时间推移的优良血液浓度。这些观察结果表明，阿朴棉子酚是用于癌症疗法的颇具前景的前沿化合物。据悉，BCL-2家族成员也牵涉到发炎性病症。举例来说，经显示，BCL-2家族成员在嗜中性粒细胞凋亡和炎症积累方面起到作用。在数种发炎性疾病中，嗜中性粒细胞凋亡延迟与促凋亡BCL-2家族成员BAX的含量减少有关。还显示，从患有急性哮喘的儿童分离的嗜曙红细胞中抗凋亡蛋白BCL-2的表达增加，这一点与呼气流速成反相关。BCL-2家族蛋白还与克罗恩氏病(Crohn' s disease)有关。在从克罗恩氏病患者的固有层分离的T细胞中，BAX的表达减少且BCL-\的表达增加。这显示，发炎性疾病的发病机理中牵涉到借助于促存活和抗凋亡信号传导机制发生的发炎性细胞存活。狼疮是一种复杂的全身性自体免疫疾病，以抗DNA和抗肾小球自体抗体、活化的B细胞和T细胞含量升高以及肾小球肾炎为特征。来自狼疮易感小鼠的嗜中性粒细胞呈现较低的细胞凋亡速率。细胞凋亡减少与BCL-2 家族蛋白表达改变引起狼疮易感小鼠中嗜中性粒细胞积累增多有关。使用数种不同的狼疮品系进行的信号传导研究表明，随着疾病的发展，淋巴细胞和非淋巴细胞中多个信号传导路径上调，包括BCL-2和BCL-X^活化。已知这些抗凋亡分子可延长所有细胞的寿命，包括自体反应性B细胞和T细胞。鉴于现有BCL-2抑制剂的这些缺点和不足，将需要新的抗凋亡蛋白(例如BCL-2 家族蛋白)拮抗剂。这些新的拮抗剂合意地比现有化合物更安全且更有效。
技术实现思路
本专利技术将通过提供包括BCL-2家族蛋白在内的抗凋亡蛋白的新颖拮抗剂来解决这些需求。因此，在一个实施例中，本专利技术提供具有结构A的化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物权利要求1. 一种具有结构A的化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物，2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R独立地为NH(CO)X；且X是烷基、取代的烧基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环基或取代的杂环基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中X是(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8) 环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、苯基、取代的苯基、(C1-C6)烷基芳基或取代的(C1-C6)烷基芳基，其中各取代基是(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤素、苯基或苯氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中各R独立地为5.根据权利要求1所述的化合物，其中各R独立地为C(O)NHCH2CH(CH3)C6H5t56.根据权利要求1所述的化合物，其中X是烷基芳基。7.根据权利要求2所述的化合物，其中X是苯甲基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物I到化合物XXII10.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物I11.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物XXI12.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物XXII13.一种用于治疗疾病或病症的方法，所述方法包含以下步骤对有需要的个体投予治疗有效量的根据权利要求1所述的具有结构A的化合物，或其组合，或其医药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物，由此治疗所述疾病或所述病症。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或所述病症是癌症。15.根据权利要求14所述的方法，其中癌症是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。16.根据权利本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛里西奥·佩莱基亚，
申请(专利权)人：桑福德伯纳姆医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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