晶体PI3激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术特别提供固态晶体水合物形式和固态晶体无水形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-N,N-双(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺。本发明专利技术还提供用于吸入的包含所述固态晶体形式的干粉药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】晶体PI3激酶抑制剂专利
本专利技术提供抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)的新型晶体形式的化合物，及其在治疗，特别是在炎性疾病例如COPD和哮喘的治疗中的用途。所述新型晶体形式适用于供吸入的干粉制剂。专利技术背景脂质激酶催化脂质的磷酸化作用，产生涉及广范围生理过程包括细胞迁移和粘附的调节的种类。PI3-激酶为膜相关蛋白，属于催化本身与细胞膜缔合的脂质的磷酸化的酶种类。PI3-激酶δ同工酶(PI3激酶δ)是负责产生介导细胞信号传导并且已经牵涉在炎症、生长因子信号传导、恶性转化和免疫中的各种3′-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶的四个亚型之一[见Rameh,L.E.和Cantley,L.C.的综述，J.Biol.Chem.,1999,274:8347-8350]。PI3激酶涉及控制炎症已经在数个使用pan-PI3激酶抑制剂，例如LY-294002和渥曼青霉素的模型中得到证实[Ito,K.等,JPharmacol.Exp.Ther.,2007,321:1-8]。最近已经使用选择性PI3激酶抑制剂或在缺乏特定酶亚型的基因敲除小鼠中进行研究。这些研究已经证明了PI3激酶控制的途径在炎症中的作用。发现PI3激酶δ选择性抑制剂IC-87114抑制气道高反应性、IgE释放、促炎细胞因子表达、炎性细胞累积在肺部和卵白蛋白-致敏的卵白蛋白-攻击小鼠的血管通透性[Lee,K.S.等,J.AllergyClin.Immunol.,2006,118:403-409和Lee,K.S.等,FASEBJ.,2006,20:455-65]。此外，IC-87114降低经TNFα刺激的嗜中性粒细胞在小鼠肺部的累积和嗜中性粒细胞功能[Sadhu,C.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2003,308:764-9]。PI3激酶δ亚型被胰岛素和其它生长因子以及G-蛋白偶联蛋白信号传导和炎症细胞因子活化。最近报道当通过雾化给予时，PI3激酶δ/γ双抑制剂TG100-115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒细胞增多和白细胞介素-13以及粘蛋白累积和气道高反应性。同一作者还报道该化合物能够抑制由LPS或吸烟引发的肺嗜中性粒细胞增多症[Doukas,J.等,JPharmacol.Exp.Ther.,2009,328:758-765]。由于PI3激酶δ亚型也可由氧化应激活化，其作为用于牵涉高水平氧化应激的那些疾病的治疗性干预的靶点而可能相关。PI3激酶信号转导途径的下游介质包括Akt(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)和雷帕霉素的哺乳动物靶点，酶mTOR。最近的工作已经显示PI3激酶δ的活化(导致Akt的磷酸化)能够在其它皮质类固醇敏感细胞中诱发皮质类固醇抵抗状态[To,Y.等,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2010,182:897-904]。这些观察已经产生以下假设：该信号传导级联可为造成患有COPD的病人以及吸烟的哮喘患者肺部所观察到的皮质类固醇-不敏感炎症的机制，并借此使其肺部经受增加的氧化应激。实际上，茶碱，一种在COPD和哮喘二者的治疗中使用的化合物，已经显示通过涉及与PI3激酶δ所控制途径的相互作用的机制逆转类固醇不敏感性[To,Y.等,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2010,182:897-904]。国际专利申请WO2011/048111公开了其为PI3激酶特别是PI3激酶δ的抑制剂的许多化合物，包括在其中作为实施例83公开的游离碱形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-N,N-双(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺。该化合物也公开于WO2012/052753中。上述化合物在本文中被称为“式(I)化合物”或“式(I)化合物游离碱”。在本申请人早期的公开(WO2011/048111)之前，迄今描述的PI3激酶抑制剂已经典型地用来口服给予。然而，该途径的一个不希望的结果为非靶向的身体组织，特别是肝和肠，有可能暴露在药理学活性浓度的药物中。一个替代策略是设计其中药物经由局部治疗直接给于发炎器官的治疗方案。在控制肺部炎症(或提供另一种治疗效果)的情况中，这可通过吸入药物达到，这具有将药物主要保留在肺重的益处，借此将全身毒性的风险降到最低。为了达到持续的作用时间，可使用产生活性药物“储库”的适当制剂。式(I)化合物，因此，已经被描述为可用于局部给予至肺(见WO2011/048111)。除了提供对靶向器官的亲和力和持续效力，用于经由吸入局部给予至肺的药物还必须经配制以便提供可预见剂量的药物，其因此必须具有可预见性及重现性。在制剂中达到药物可接受和可重现的化学及物理稳定性是所有类型药物剂型的药物产品的产品开发的关键目标。优选晶体形式，其同样为适合进行微粉化的形式。对于吸入用途，存在3种主要的剂型—干粉吸入剂(DPI)、定量吸入剂(MDI)和基于水的雾化剂(手持或桌上型)。然而大部分全球销售的吸入产品为DPI并因此提供了通过吸入递送药物的广为接受的方式。存在多种市售的DPI产品，例如辅舒酮(Flixotide)(丙酸氟替卡松)、舒利迭(Advair)(丙酸氟替卡松/沙美特罗(salmeterol)、信必可(Symbicort)(布地奈德(budesonide)/福莫特罗(formoterol))、普米克(Pulmicort)(布地奈德)、施立稳(Serevent)(沙美特罗)、Foradil(福莫特罗)。干粉吸入制剂典型地由药物颗粒(大小在10微米以下以及通常在5微米以下)与稀释剂(典型地为乳糖)的混合物组成。由于吸入治疗所需的常用剂量在微克范围内，稀释剂帮助将单个剂量药物处理和分散至例如胶囊或囊泡中或从大量储库中计算剂量，供后续给予患者。因此，典型地，稀释剂(最常见的为乳糖)的量可大于药物物质的量。在这种环境下，一些产品的可接受的制剂可通过简单地混合药物与乳糖达成。其它产物可需要其它额外的赋形剂或其它处理步骤，以便使产品符合监管当局的要求。例如，US7186401B2(JagotecAG等)公开将硬脂酸镁添加到用于吸入的干粉制剂中改善了制剂的防潮性并得以在潮湿条件下维持高细颗粒剂量或细颗粒部分。WO00/53157(Chiesi)描述了硬脂酸镁作为润滑剂用于供吸入的干粉制剂中，其能够增加某些药物中的细颗粒剂量。US2006/0239932(Monteith)公开了包含对与乳糖的化学相互作用敏感的某些活性成分、乳糖以及硬脂酸镁的可吸入固体药物制剂。其公开硬脂酸镁抑制乳糖诱导的活性成分降解，推测是经由涉及活性成分上胺基团与乳糖的反应的美拉德反应(Maillardreaction)。US2012/0082727(Chiesi)公开了在包含载体颗粒(例如乳糖颗粒)的用于吸入的粉末制剂中抑制或减少带有对水解敏感的基团的活性成分的化学降解的方法，其中所述基团选自碳酸基、氨甲酸基和酯基，所述方法包括用硬脂酸镁包覆所述载体颗粒的至少一部分表面。因此，对提供具有提供哮喘、COPD和其它肺部炎性疾病治疗功效的潜能的用于吸入治疗的选择性PI3激酶抑制剂形式仍有需求。特别地，提供具有适当物理和化学稳定性、优选适本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，其为固态晶体无水形式的6‑(2‑((4‑氨基‑3‑(3‑羟苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)甲基)‑3‑(2‑氯苄基)‑4‑氧代‑3,4‑二氢喹唑啉‑5‑基)‑N,N‑双(2‑甲氧乙基)己‑5‑炔酰胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.13 US 61/610012;2012.03.13 US 61/6100231.一种式(I)化合物，其为固态晶体无水形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-N,N-双(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺，其中式(I)化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图2所示的X-射线粉末衍射图。2.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物为固态晶体形式，其具有包含位置在17.6、18.4、22.5和24.2±0.2度2-θ的4个峰的X-射线粉末衍射图。3.包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1或2中任一项的化合物的药物组合物。4.权利要求3的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂或载体包含乳糖。5.权利要求4的药物组合物，其中所述乳糖为α-乳糖一水合物。6.权利要求3-5中任一项的药物组合物，包含选自硬脂酸金属盐和...

【专利技术属性】
技术研发人员：RLM布勒克斯，WFM菲利尔斯，PHJ尼斯特，AH科普曼斯，FMC范侯特，C利斯，
申请(专利权)人：瑞斯比维特有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB