缩氨基脲衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及通式Ⅰ所示的缩氨基脲衍生物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基M、R1、R2、R、n具有在说明书中给出的定义。本发明专利技术还涉及制备式Ⅰ化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及上述化合物及药用组合物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
缩氨基脲衍生物及其用途
本专利技术属于医药
，涉及缩氨基脲衍生物及其用途，具体涉及缩氨基脲衍生物、其药物组合物，及其在制备细胞增殖抑制剂，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
技术介绍
肿瘤是一种严重威胁人类生命健康的疾病，近年来，肿瘤的发生率和死亡率呈逐年上升的趋势。细胞毒性药物能够杀死肿瘤细胞，但对癌细胞与正常细胞缺乏选择性，因此具有较强的毒副作用，寻找能够选择性地杀死癌细胞，对正常增殖细胞无影响的靶向性抗肿瘤药物已成为新型抗肿瘤药物研发的重要方向。细胞凋亡(apoptosis)是一种为基因所调控的自主性的有序死亡过程。从细胞凋亡角度来看，癌症的发生是由于肿瘤细胞的凋亡过程受阻，从而导致其失控增殖。Caspase家族属于天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，对于在多细胞生物体内的细胞凋亡过程起着关键作用。在人体内已经发现存在有14种caspase，只有一部分参与细胞的凋亡过程，其中caspase-3是家族中最重要的一员，处于细胞凋亡的共同路径上，是细胞凋亡的关键执行者之一。正常情况下caspase-3在胞质中以无活性的酶原形式(procaspase-3)存在，只有当外界凋亡信号使之激活为有活性的caspase-3时，才会引起细胞质、细胞核及细胞构架的关键蛋白酶失活，导致细胞凋亡。PAC-1是报道的第一个在体外实验中能引起半胱天冬蛋白酶-3-酶原自活化的小分子化合物。实验表明，PAC-1在体外能够直接活化procaspase-3成为caspase-3，继而催化水解多种蛋白底物诱导肿瘤细胞凋亡；在小鼠肺癌与肾癌模型中，PAC-1表现出了良好的基于凋亡机制的肿瘤抑制作用，并伴随着肿瘤细胞内procaspase-3水平的降低，说明PAC-1在体内可能具有与体外相同的作用机制。针对PAC-1的后续研究发现，PAC-1对鸡小脑颗粒神经元能够造成损伤，原因在于它能够活化位于神经细胞中的procaspase-3生成caspase-3，进而导致正常神经元细胞的死亡。因此，研究人员又设计合成了S-PAC-1，S-PAC-1是PAC-1的一个衍生物，通过在PAC-1的苯环上引入磺胺基团以增大分子的极性，降低分子通过血脑屏障的能力，从而减少其神经毒性。体外实验表明S-PAC-1具有与PAC-1相同的作用机制和对测试癌细胞株相似的抑制活性。在一项以小鼠和狗为模型的体内实验中，S-PAC-1则表现出了良好的安全性，在治疗剂量下没有表现出神经毒性反应。Oncrasin-1是通过合成致死性筛选法在同基因的K-ras突变肿瘤细胞中被发现的一个具有抗肿瘤活性的小分子。为优化其抗肿瘤活性,Guo等此前研发了几个oncrasin-1类似物并测定了他们的抗肿瘤活性,随后又测定了其中最具效力的类似物NSC-743380(1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-甲醇,oncrasin-72)体外和体内的抗肿瘤活性。他们发现,NSC-743380对肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌和乳腺癌等多种癌细胞株有明显的生长抑制作用,对其中8个敏感细胞株的半数生长抑制浓度(GI50)≤10nmol/L。本专利技术人对上述内容进行了广泛和深入的研究后，保留了发挥药效作用的缩氨基脲结构片段，同时引入其他具有广泛生物学活性特征的结构片段，如苯并噻唑和吲哚类似物，最终设计并合成了一系列缩氨基脲衍生物，经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及通式Ⅰ所示缩氨基脲衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，n为0-6的整数；优选0-4，更优选0-1；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；M为6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且M任选1-3个R4取代；R4为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基；R为6-10元芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基(C0-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C0-C4)烷基，所述芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-3个R5取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷氧基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R6取代；优选：氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(3-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基甲氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1-3个R6取代；更优选：R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苯甲基、苯基甲氧基、4-噻唑基甲氧基，且所述苯基和噻唑基任选1-3个R6取代；R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C1-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C2)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R7取代；优选R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基、6-10元芳基甲基，所述芳基任选1-3个R7取代；更优选地，R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C2)烷基、3,4-二甲氧亚甲基苯甲基，所述苯甲基任选1-3个R7取代；R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药， 其中， n为0‑6的整数； R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1‑C10)烷基、(C3‑C7)环烷基、(C2‑C10)烯基和(C2‑C10)炔基，它们可以被1‑3个相同或不同的R3任选取代； 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5‑10元杂环基或5‑10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0‑4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1‑3个相同或不同的R3取代； R3为氢、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基； M为6‑10元芳基、5‑10元杂芳基，所述杂芳基含有1‑3个选自O、N和S的杂原子，且M任选1‑3个R4取代； R4为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C2‑C4)炔基、(C1‑C4)烷氧基、(C2‑C4)烯基、烯丙基、(2‑甲基)烯丙基、(3‑甲基)烯丙基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C3)亚烷基二氧基； R为6‑10元芳基(C1‑C4)烷基、5‑10元杂芳基(C0‑C4)烷基、5‑10元饱和或部分饱和的杂环基(C0‑C4)烷基，所述芳基和杂环基含有1‑3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1‑3个R5取代； R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、巯基、(C1‑C4)烷基、(C2‑C4)烯基、(C2‑C4)炔基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烷硫基、羟基(C1‑C4)烷基、烯丙基、(2‑甲基)烯丙基、(3‑甲基)烯丙基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C4)亚烷基二氧基、6‑10元芳基(C1‑C2)烷基、6‑10元芳基(C1‑C4)烷氧基、5‑10元杂芳基(C1‑C4)烷基、5‑10元杂芳基(C1‑C4)烷氧基、5‑10元饱和或部分饱和的杂环基(C1‑C4)烷基、5‑10元饱和或部分饱和的杂环基(C1‑C4)烷氧基，所述杂芳基和杂环基含有1‑3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1‑3个R6取代； R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C3)亚烷基二氧基、6‑10元芳基(C1‑C2)烷基、5‑10元杂芳基(C1‑C2)烷基、5‑10元饱和或部分饱和的杂环基(C1‑C2)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1‑3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1‑3个R7取代； R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C3)亚烷基二氧基。...

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其中，n为0-6的整数；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基；M为苯基，且M任选1-3个R4取代。R4为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基；R为且R任选1-3个R5取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、巯基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C4)亚烷基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、6-10元芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷氧基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷氧基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R6取代；R6为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基、6-10元芳基(C1-C2)烷基、5-10元杂芳基(C1-C2)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C2)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基、杂芳基和杂环基任选1-3个R7取代；R7为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、3,4-二氧(C1-C3)亚烷基。2.权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，及其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。3.权利要求1或2所述的通式Ⅰ化合物，及其药学上可接受的盐，其中，n为0、1；R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代；R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R3取代；M为苯基，且M任选1-3个R4取代；R4为氢；R为且R任选1-3个R5取代；R5为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、3,4-二氧(C1-C4)亚烷基、苯甲基、苯基甲氧基、4-噻唑基甲氧基，且所述苯基和噻唑基任选1-3个R6取代；R6为氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C2)烷基、苯基甲基，所述苯基任选1-3个R7取代；R7为氢、3,4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫平，翟鑫，赵燕芳，刘亚婧，马俊杰，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21