一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法。一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)的方法，其包括：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应本发明专利技术所提供的方法反应条件温和、溶剂需求量少产率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法。一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺（I)的方法广(I)其包括：4-{4-苯基)■-吗琳-3-酮盐酸盐(II)与5-氯噻吩-2-羰基氯（III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应WH(II),M(III),供的方法反应条件温和、溶剂需求量少产率高，适合工业化生产。【专利说明】-种改进的制备Xa因子抑制剂的方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的制备利伐沙班及其中间体的方 法。
技术介绍
利伐沙班，化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3--1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，其化学结构如式（I)所示 【权利要求】1. 一种制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--I，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺⑴的方法，其包括：4-{4-苯基}-吗啉-3-酮 盐酸盐（II)与5-氯噻吩-2-羰基氯（III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下 进行酰化反应2. 根据权利要求1所述的方法，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或1，2-二 氯乙烷或其组合，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸氢钠或其组合。3. 根据权利要求2的方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比（V/V)为大约1:1 至大约5:1。4. 根据权利要求3的方法，所述混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比（V/V)为大约2:1。5. 根据权利要求1的方法，相对于每克的4-{4-苯基}_吗啉-3-酮盐酸盐（II)，所述卤代烃与水的混合溶剂的体积为大约 IOml至大约20ml。6. 根据权利要求1所述的方法，所述酰化反应的加料顺序为最初加碳酸钠水溶液，在 室温下添加4- {4- 苯基}-吗啉-3-酮 盐酸盐，搅拌溶清后再滴加氯代噻吩羧酰氯（III)的二氯甲烷溶液。7. 根据权利要求1所述的方法，所述酰化反应在大约15°C至大约50°C下进行，或者所 述的酰化反应在大约20°C至大约35°C下进行。8. 根据权利要求1所述的方法，所述的5-氯噻吩-2-羰基氯（III)采用以下方法制备 得到，其包括，5-氯噻吩-2-甲酸在甲苯中，在少量N，N-二甲基甲酰胺催化下与二氯亚砜发 生氯化反应，其特征在于：氯化反应的温度为大约65°C至大约85°C。9. 一种纯化权利要求1-9中任一项所述的方法制备得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧 代-3- -1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺⑴的 方法，其包括： a) 将利伐沙班粗品加入到85%至95%的乙酸水溶液中， b) 升温至70摄氏度至100摄氏度，搅拌溶清后， c) 滴加纯化水,滴加完毕后， d) 降温，析晶，过滤。10. 根据权利要求9所述的纯化方法，其包括：将利伐沙班粗品加入90%的乙酸水溶 液，体系升温至85°C至溶清；溶清后于该温度下滴加纯化水，滴加完毕后体系降至室温，搅 拌析晶2. Oh ;析晶结束后，析晶液减压过滤，湿品采用适量的纯化水洗涤，于50°C下真空干 燥。【文档编号】C07D413/14GK104211694SQ201410400112【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月14日 优先权日:2014年8月14日 【专利技术者】黎利军, 曾磊, 王仲清 申请人:广东东阳光药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备5‑氯‑N‑({(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1，3‑噁唑烷‑5‑基}甲基)‑2‑噻吩甲酰胺(I)的方法，其包括：4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑噁唑烷‑3‑基]苯基}‑吗啉‑3‑酮盐酸盐(II)与5‑氯噻吩‑2‑羰基氯(III)在卤代烃与水的混合溶剂中，在无机碱存在下进行酰化反应

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黎利军，曾磊，王仲清，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44