噁唑烷-2-酮化合物及其作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及作为PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)抑制剂起作用的唑烷-2-酮取代的嘧啶化合物以及其药物组合物、它们的制备方法和用于治疗依赖于PI3K的病症、疾病和障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及作为PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)抑制剂起作用的唑烷-2-酮取代的嘧啶化合物以及其药物组合物、它们的制备方法和用于治疗依赖于PI3K的病症、疾病和障碍的用途。【专利说明】噁唑烷-2-酮化合物及其作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂 的用途 专利
本专利技术涉及用作PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制剂的》恶唑烷-2-酮取代的嘧 啶化合物以及其药物组合物、它们的制备方法和用于治疗依赖于PI3K的病症、疾病和障碍 的用途。 专利技术背景 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)包含脂质激酶家族，该家族催化磷酸转移至肌醇脂 质的D-3'位置以产生磷酸肌醇-3-磷酸（PIP)、磷酸肌醇-3, 4-二磷酸（PIP2)和磷酸肌 醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)，其进而通过将含有普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Ph OX和其 它磷脂结合结构域的蛋白质对接至通常位于质膜的多种信号发放复合物中而在信号级联 放大中作为第二信使起作用（(Vanhaesebroeck 等人，Annu. Rev. Biochem70:535 (2001); Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615(2001))。在两种 1 类 PI3K 中，1A 类 PI3K 是 由与可为？85(1、口55(1、口5〇(1、口85 0或口551^的调节亚单位组成型结合的催化口11〇亚单 位（α、β、δ同工型）构成的杂二聚体。1Β类亚类具有一个家族成员，即由与两种调节亚 单位plOl或ρ84之一结合的催化pi 10 Υ亚单位构成的杂二聚体（Fruman等人，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15:566(2005))。p85/55/50 亚单位的模 块结构域包括Src同源（SH2)结构域，其在特定序列背景下结合活化的受体和细胞质酪氨 酸激酶上的磷酸酪氨酸残基，从而导致1A类PI3K的活化和定位。1B类PI3K被结合多种 肽和非肽配体的G蛋白偶联受体直接活化（Stephens等人，Cell89:105(1997)) ;Katso等 人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得的 1 类 PI3K 的磷脂产物使 上游受体与下游细胞活动联系起来，所述细胞活动包括增殖、存活、趋化作用、细胞转运、运 动性、代谢、炎性和变应性响应、转录和翻译（Cantley等人，Cell64:281 (1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature335:85 (1988) ;Fantl 等人，Cell69:413 (1992))。 在很多情况下，PIP2和PIP3募集Akt(病毒致癌基因 V-Akt的人同源产物）至 质膜，在那里其作为对生长和存活极为重要的许多细胞内信号传导途径的节点（Fantl等 人，Cell69:413-423(1992) ;Bader 等人，Nature Rev.Cancer5:921(2005) ;Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer2:489 (2002))。PI3K 的异常调节（其通常通过 Akt 活化来增 加存活）是人癌症中最普遍的事件之一，且已证明其在多种水平上发生。肿瘤抑制基因 PTEN(其使肌醇环3'位的磷酸肌醇去磷酸化，且由此拮抗PI3K活性）在多种肿瘤中被功 能性删除。在其它肿瘤中，pll〇a同工型PIK3CA的基因和Akt的基因被扩增，且已经在 数种人癌症中证实了其基因产物的蛋白表达增加。此外，已在人癌症中描述了用于上调 p85_pll0复合物的ρ85α的突变和易位。最后，已经在多种人癌症中以相当高的频率描 述了活化下游信号传导途径的PIK3CA的体细胞错义突变（Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA102:802(2005) ;Samuels 等人，Science304:554(2004) ;Samuels 等人，Cancer Cell7:561-573(2005))。 在一些肿瘤中，ρΙΙΟβ同工型PIK3CB被扩增或过表达。此外，研究显示由PTEN 驱动的肿瘤可能对ρΙΙΟβ而不是pllOct敏感（Jia等人，Nature, 454:776-779 (2008). Wee 等人，PNAS105 (35), 13057-13062 (2008) ;Liu 等人，Nature Rev.Drug Discovery8:627-644(2009))〇 pllO δ和pll〇 Y主要在造血系统中表达并且显然在白细胞信号发放 中起重要作用（Liu等人Bloodl 10 (4) ,1191-1198 (2007))。然而，它们确实还在 一些癌症中起作用（Knobbe 等人，Brain Pathol. 13, 507-518 (2003) ;Kang 等人 PNAS103 (5)，1289-1294 (2006))。ρ110 δ表达限于白细胞，这意味着其在白细胞介导的疾病 中具有潜在作用（Vanhaesebroeck 等人 PNAS94 (9)，4330-4335(1997))。ρ110 δ 在具有急 性髓性白血病的患者中的母细胞中被上调，其中它在细胞存活中起关键作用（Sujobert等 人，Bloodl06 (3)，1063-1066 (2005))，这表明了它在白血病和其它血液恶性病中作为靶标 的潜能。P110S活化在B-细胞恶性病的发生中起重要作用，因此抑制ρ110 δ可以用于治 疗Β-细胞恶性病，例如慢性淋巴细胞白血病（CLL)、非霍奇金淋巴瘤（NHL)、浆细胞性骨髓 瘤和霍奇金淋巴瘤（NH) Castillo 等人，Expert Opin. Investig. Drugs21, 15-22 (2012))。 这些观察结果显示磷脂酰肌醇-3激酶和这种信号传导途径的上游和下 游组分的失调是与人癌症和增殖性疾病相关的最常见的失调之一（Parsons等 人，Nature436:792(2005) ;Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。 公布的国际专利申请W02007/084786描述了抑制PI3K的取代的嘧啶分子。 专利技术概述 仍然需要抑制超过一种的I类PI3K同工型（α、β、δ和Y )活性的化合物，因为 与具有独特特异性、例如对ΡΙ3Κ I类家族的一个成员的特异性的化合物相比，这类化合物 被认为具有避免由通过其它同工型的途径再缠绕（rewiring)造成的适应机制（adaption mechanism)白勺會泛力。 至少一种PI3K同工型的效力的抑制增加（即以更低的浓度抑制至少一种PI3K同 工型，尤其是α和β同工型中的一种或这两种）也可能是有利的。例如，在无 PTEN肿瘤 (PTEN null tumor)的情况下，尽管驱动同工型是pllOb，但是完全功效可能需要其它ΙΑ类 同工型的参与。还需要有效抑制PI3KCI激酶、例如用于治疗主要由编码pllOa的基因的致 癌形式（例如PIK3CA H10本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中其中R1a＝H或‑CH3或其中D＝氘；R2＝H且R3＝H；R4＝H，且R5＝‑CH3或‑CH2OH；或R4＝‑CH2OH，且R5＝H；或者R2＝‑CH3、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH或‑CH2OC(O)H；R3＝H；R4＝‑CH3、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑CH2CH(OH)CH3或‑CH2C(OH)(CH3)2且R5＝H，或R4＝H，且R5＝‑CH3、‑CH2OH、‑CH2CH(OH)CH3或‑CH2C(OH)(CH3)2，或R4＝H或‑CH3且R5＝H或‑CH3；或者R3＝H且R4＝H；R2和R5连接并且形成‑(CH2)4‑；或者R4＝H且R5＝H；且R2＝‑CH2OH，且R3＝‑CH3；或R2＝H或‑CH3，且R3＝‑CH2OH；或者R2＝H且R4＝H；且R3和R5连接并且形成基团或基团或者R3＝H且R5＝H；且R2和R4连接并且形成基团或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡拉瓦蒂，R·A·费尔赫斯特，P·菲雷，F·施陶费尔，F·H·塞勒，H·鲁伊格尔，C·麦卡蒂，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH