本发明专利技术属生物医学技术领域，涉及TFF2蛋白在制备治疗及预防肺/支气管急性炎症疾病药物方面的应用，本发明专利技术通过转录组芯片分析筛选重症流感和轻症流感感染小鼠肺组织的显著差异基因表达，筛选到TFF2为保护性分子，通过体外合成TFF2蛋白，发现滴入TFF2蛋白能显著提高流感感染小鼠的生存率，减少小鼠体重丢失。进一步研究发现，TFF2并不影响流感病毒复制，却能减少炎性因子分泌，促进肺粘膜修复，减少肺组织损伤。由于其他的呼吸道病原体或理化因素引起呼吸道组织损伤的机理与流感病毒感染类似，TFF2对流感病毒感染的保护并非特异性保护，而是广谱性的保护作用，因此，TFF2在呼吸道病原体或其他因素诱导的急性炎症损伤模型中发挥了重要的保护作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属生物医学
，具体涉及三叶因子2(TFF2)在制备治疗及预防呼吸道病原体感染或其他因素造成的肺/支气管急性炎症疾病药物方面的应用。
技术介绍
呼吸道的急性炎症性疾病可见于呼吸道的感染、吸入高温、低温或有毒气体等，其中呼吸道感染导致的急性炎症性疾病为常见，且以病毒性感染最为多见。呼吸道感染病原具有病原种类多、人群普遍易感、传播速度快、传染性强且不容易控制等特点，一旦爆发严重威胁人类的健康。近年来，呼吸道病毒急性感染造成的疫情从未间断，造成了大量的人员死亡和巨大的经济损失。2003年非典型肺炎冠状病毒（SARS-CoV）的爆发，全球累计病例报告数超过8437例，其中死亡病例数达到813例，并造成了我国严重的经济损失。2009年禽流感H1N1病毒再次席卷全球，截至2009年10月30日造成了全球190多个国家和地区感染病例44万例，死亡达5712人。2013年3月新型重组禽流感病毒H7N9出现在我国的长江流域，截至13年10月31日，中国内地确诊了136例人感染H7N9禽流感病例，其中死亡45人，随后散在的H7N9感染病例陆续被报道。最近几年，新中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）从中东地区出现并呈现跨区域传播趋势，自2012年9月至今，已经有26个国家报告了MERS-CoV病毒感染病例，全球有1626个感染者，已造成586个感染者死亡。这些数据充分说明急性传染性呼吸道病原体感染能引发严重的疫情，其社会危害巨大，应当引起我们的高度重视。人呼吸道急性病毒感染后，由于病原体复制而引发肺/支气管组织过度的炎症反应，大量招募炎症细胞聚集在呼吸道组织，破坏了肺泡、气管/支气管和血管的正常组织结构，造成了间质水肿和肺出血，称之为呼吸道窘迫综合征（ARDS），这直接影响肺组织的正常的气体交换过程，如果机体不能对损伤的肺组织及时修复的话，能很快的造成宿主死亡，所以，呼吸道病毒感染发病率及死亡率一直居高不下，且每隔几年就发生一次疫情流行。而且，这些病毒变异速度快，很容易产生耐药株，同时，呼吸道内的炎症应答阻碍了治疗药物有效进入呼吸道组织，因而单纯的抗病毒药物治疗常常效果不佳。以流感为例，通过对不同的季节性或流行性流感以及禽流感感染的研究发现，即使能够及时使用抗病毒药物，如奥司他韦，虽然可降低重型流感的风险，但是并不能阻止大部分H5N1和H7N9重型感染患者的死亡。而且，抗病毒药物治疗可导致耐药株病毒的出现。针对呼吸道急性病毒的大部分的策略是通过抗病毒药物来抑制病毒复制与播散，从而达到改善预后的目的。然而，他们忽视了宿主因素的作用。研究表明，呼吸道疾病的严重程度至少部分是由宿主因素决定的，许多感染病例的死亡是由与宿主炎症反应造成的不可逆肺损伤所致。我们通过比较高致病性的禽流感病毒H7N9和低致病性的禽流感病毒H9N2在不同时间点诱导的宿主反应来看，高致病性禽流感病毒诱导炎症反应启动慢（1天），然而持续时间长(7天)且严重程度高；而低致病性的流感病毒能快速启动炎症反应（6小时），并在第3天能及时终止炎症反应，表现出了精确的调控炎症反应的能力。提示，调节宿主的炎症反应可能是一种易操控的、与抗病毒药物互补的治疗策略；与抗病毒药物相比，其对预防耐药突变株的产生有优势；同时，对于尚无抗病毒药物的病毒感染（如MERS），调节宿主的炎症反应是唯一的治疗手段。因而，调节宿主的炎症反应具有广谱的治疗作用。在我们的研究中发现：三叶因子2（TFF2）是H9N2感染后高表达、H7N9感染高度抑制的蛋白。提示该蛋白可能与炎症调节有关。TFF2于1982年由Jorgensen及其同事从猪胰腺中分离出来，在不同物种中具有高度的保守性，人三叶因子2（hTFF2）和鼠三叶因子2（mTFF2）含有同样的氨基酸数目，氨基酸序列的同源性达到82%。成熟的TFF2蛋白由106个氨基酸组成，分子量约为7-12kD，内含4个外显子及两个对称的三叶结构域，因此其结构极其稳定，耐酸、耐热且抗蛋白酶水解，主要表达在胃粘膜颈部杯状细胞中。之前的研究表明，TFF2主要在胃肠道中发挥作用，其拥有胃肠道黏膜保护和上皮修复的功能，参与了胃癌的调节，减少了细菌对肠道的损伤，保护了小鼠因DSS肠炎而导致的致死。另外，TFF2在过敏反应中也发挥重要作用，TFF2能减轻过敏反应，如缓解哮喘症状。其主要的作用机制不完全清晰，大体包括与黏蛋白相互作用、促进细胞迁移、抗凋亡、抑制炎症反应等。然而，迄今为止，TFF2对呼吸道急性炎症所引起的疾病的保护效果仍未知晓。本专利技术将着重解析TFF2在呼吸道急性炎症性疾病中的抗炎症与组织损伤的修复功能。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是：提供一种TFF2蛋白，利用该蛋白能降低肺组织炎症产生，减少肺组织损伤，促进肺组织功能修复的优点，可用于制备治疗呼吸道病原体感染引起的肺损伤的药物，该药物对流感感染引起的预后有明显的改善效果。为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：提供一种三叶因子2在制备治疗及预防肺/支气管急性炎症疾病药物方面的应用，其中，所述三叶因子2的来源包括人源、鼠源以及TFF2基因来源的多肽片段。所述的肺/支气管急性炎症疾病包括呼吸道病原体感染、吸入高温气体、吸入低温气体、吸入有毒气体及上述多种因素混合造成的肺/支气管急性炎症疾病，以及急性炎症进一步恶化的呼吸窘迫综合症、肺纤维化及迁延形成的慢性炎症。上述应用中，利用三叶因子2所制备的治疗及预防肺/支气管急性炎症疾病药物可在肺/支气管急性炎症发生前预防性给药用以预防炎症发生或降低后续炎症的严重程度；也可在肺/支气管急性炎症发生后作为治疗性药物给药以降低炎症与疾病的严重程度；也可自肺/支气管急性炎症发生前至发生后连续或间隔给药，以获得更佳疗效。本专利技术的有益效果在于：与现有技术相比，本专利技术发现了TFF2蛋白的新用途，现有技术表明TFF2蛋白能促进胃粘膜和肠粘膜修复，保护小鼠免于肠道细菌的攻击。本专利技术所述TFF2蛋白分子能在流感病毒H7N9，PR8和H9N2感染以及LPS引起的呼吸道损伤中起保护作用，减少发病率和死亡率，减轻呼吸道感染症状，可能在应对呼吸道新发病毒性感染的疫情中起重要作用，尤其对预防与治疗尚无有效治疗药物的病毒性感染以及重症呼吸道感染尤为有益，此外，TFF2蛋白在病毒感染中起保护作用并非通过抑制病毒复制，而是通过抑制炎症反应，促进呼吸道粘膜组织修复，减少呼吸道组织损伤进行的。由于其他的呼吸道病原体或理化因素引起呼吸道组织损伤的机理与流感病毒感染类似，因此，TFF2的保护作用并不局限于流感病毒造成的呼吸道组织损伤，包括其他呼吸道病原体或理化因素引起的呼吸道损伤，对参与呼吸道传染病疫情处理的疾控人员、参与火灾消防人员以及有毒气体处理的专业人员进行预防性给药，可有效降低上述人员职业工作的风险以及受到的损害。附图说明图1显示了流感病毒的攻毒模型（A），H7N9和H9N2感染后小鼠的体重变化曲线（B），H7N9以及H9N2感染后小鼠的生存率曲线（C）。图2显示了这两株流感病毒感染后小鼠肺组织显著差异表达的基因（A），芯片本文档来自技高网...
【技术保护点】
三叶因子2在制备治疗及预防肺/支气管急性炎症疾病药物方面的应用。
【技术特征摘要】
1.三叶因子2在制备治疗及预防肺/支气管急性炎症疾病药物方面的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三叶因子2的来源包括人源、鼠源。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三叶因子2包括经过修饰的三叶因子2蛋白以及三叶因子2基因来源的多肽片段。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的肺/支气管急性炎症疾病包括呼吸道病原体感染、吸入高温气体、吸入低温气体、吸入有毒气体及上述多种因素混合造成的肺/支气管急性炎症疾病。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的肺/支气管急性炎症疾病包括由急性炎症进一步恶化的呼吸窘迫综合症、肺纤维化及迁延形成的慢性炎症。
6.根据权利要求1所述的应用，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐建青，张晓燕，傅卫辉，
申请(专利权)人：上海市公共卫生临床中心，
类型：发明
国别省市：上海;31
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