结合三叶因子的构象特异性抗体以及使用该抗体治疗癌症以及增殖疾病的方法技术

本发明专利技术涉及针对三叶因子（ＴＦＦ）的构象特异性抗体及其组合物。本发明专利技术还涉及调节细胞增殖和／或存活的方法，特别是治疗癌症、肿瘤以及增殖疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体涉及针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体，以及使用这种抗体 调节、治疗、预防或者缓解癌症或者增殖疾病的发展的方法。
技术介绍
对于动物体内的细胞的增殖和/或存活进行的调节以及控制是一种复杂的过程， 这关系到许多细胞因子以及它们之间的相互作用。这些细胞因子中有任意数量的细胞因子 在表达上发生突变或者改变将导致细胞发生不受控制的增殖或者生长，并且最终导致肿瘤 以及癌症的形成。 对于细胞的生长以及发育进行的正常的调剂以及控制涉及到激素和/或生长因 子。例如，在正常的青春期乳腺的发育过程中涉及到生长激素(GH)(参见Walden等人 于1998年在Endocrinology《内分泌学》139,659-662中发表的文章；参见Kleinberg于 1997年在J. Mammary Gland Biol. Neoplasia《乳腺生物学肿瘤形成杂志》2，49-57中发 表的文章；Bchini等人(于1991年)在Endocrinology《内分泌学》128， 539-546中发 表的文章；Tornell等人于1991年在Int. J. Cancer《国际癌症杂志》49， 114-11中发表的 文章；Nagasawa等人于1985年在Eur. J. Cancer Clin. Oncol《欧洲临床肿瘤学杂志》21， 1547-1551中发表的文章；Swanson以及Unterman于2002年在Carcinogenesis《肿瘤形成 学》23,977-982中发表的文章;Stavrou以及Kleinberg于2001年在Endocrinol. Metab. Clin. North Am.《北美临床代谢内分泌学》30， 545-563中发表的文章；0kada以及Kopchick 于2001年在TrendsMol. Med.《分子医学趋势》7， 126-132中发表的文章；Ng等人于1997 年在Nat. Med.《自然医学》3， 1141-1144中发表的文章)，并且所述生长激素(GH)在正常的 人类乳腺中进行表达(参见Raccurt等人于2002年在J. Endocrinol《内分泌学杂志》175， 307-318中发表的文章)。激素例如生长激素(GH)的表达水平的改变可以导致细胞的异常 增殖。例如，人类生长激素(hGH)基因的上皮表达的增强与病理学增殖的产生有关，并且在 转移性乳腺癌细胞中观察到最高水平的人类生长激素的表达(参见Raccurt等人于2002 年在J. Endocrinol《内分泌学杂志》175， 307-318中发表的文章)。这类自分泌人类生长 激素的表达的改变可以导致正常细胞向癌症细胞的转化。 目前需要进一步的了解激素和/或生长因子在增殖疾病的形成中所起的作用，包 括识别出任何促进细胞增殖、细胞存活和/或致瘤转化的细胞因子。这将为调节增殖和/ 或存活的方法的识别带来帮助，特别是为治疗增殖疾病例如癌症的方法的识别带来帮助。
技术实现思路
本专利技术提供针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体，以及使用这种抗体调 节，例如减轻、抑制、治疗或者预防癌症或者增殖疾病的方法，和/或调节，例如减轻、抑制、 或者缓解癌症或者增殖疾病的发展的方法。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子 l(TFFl)多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体结合于所述三叶因子1多肽的构象表 位上。例如，所述构象表位选自如表3中所示的构象表位。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子 1 (TFF1)多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体包括抗原决定簇，所述抗原决定簇选自 如表4中所示的抗原决定簇。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子l(TFFl)同型二聚体多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体结合于所述三叶因子1多肽的构象表位上。例如，所述构象表位选自如表l中所示的构象表位。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子l(TFFl)同型二聚体多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体包括一种如表2中所示的抗原决定簇。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子 3(TFF3)多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体结合于所述三叶因子3多肽的构象表 位上。例如，所述构象表位选自如表5中所示的构象表位。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子3(TFF3)同型二聚体多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体结合于所述三叶因子3多肽的构象表位上。例如，所述构象表位选自如表5中所示的构象表位。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括能够与三叶因子3(TFF3)同型二聚体多肽发生特异性结合的抗体，其中所述抗体包括如表6中所示的抗原决定簇。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括嵌合抗体组合物，所 述嵌合抗体组合物含有三叶因子1结合部位以及三叶因子3结合部位。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体包括由杂交瘤细胞系产 生的抗体，并且在本专利技术中指的是1C6，3F6，2C5， 1D， 1A12， 3A2， 3A5， 3B8， 3F4， 3F12， 3G4， 1A11，2B3，3B4， 1C4， 2C12， 2A8， 3D7， 1E4，2E2，2H4， 1D8以及2D7。 这里描述的针对三叶因子(TFF)具有构象特异性的抗体与三叶因子多肽发生特 异性结合。例如，在某些实施方式中，所述针对三叶因子的构象特异性抗体与三叶因子1发 生结合。在某些实施方式中，所述针对三叶因子的构象特异性抗体与三叶因子3发生结合。 本专利技术还提供了能够同时识别三叶因子1以及三叶因子3的多价抗体。这些抗体在本专利技术 中还被称为多亚基抗体。例如，在某些实施方式中，所述的三叶因子特异性抗体是异源二聚 体。在某些实施方式中，所述的三叶因子特异性抗体是嵌合抗体，在所述嵌合抗体中来自于 一种物种的抗体的抗原结合片段与来自于另外一种物种的恒定区域发生融合。例如，所述 的三叶因子特异性抗体是一种人源化抗体。 这里所使用的所述术语"抗体"取其最广泛的含义，并且意在包括完整的单克隆抗体或者多克隆抗体，及其衍生物，变体，片段和/或对其进行的任意其他修饰，只要它们表 现出期望的生物活性即可。抗体包括免疫球蛋白分子以及免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活 性部分，即，含有能够与抗原发生特异性结合(通过免疫反应)的抗原结合位点的分子。它 们包括，但不局限于，多克隆，单克隆，嵌合，单链，Fc，Fab，Fab'，以及FA片段，以及Fab表 达文库。抗体分子涉及到免疫球蛋白G(IgG)，免疫球蛋白M(IgM)，免疫球蛋白A(IgA)，免疫 球蛋白E(IgE)以及免疫球蛋白D(IgD)中的任何一种种类，它们之间通过存在于所述分子 中的重链的性质的不同而区别于其他。其中也包括亚种，例如免疫球蛋白Gl(IgGl)，免疫 球蛋白G2(IgG2)以及其他。所述的轻链可以是一种k链或者是A链。本专利技术中对于抗 体的引用包括对于所有种、亚种以及类型的引用。同样被包括在内的是嵌合本文档来自技高网...

【技术保护点】
与三叶因子１（ＴＦＦ１）多肽发生特异性结合的抗体，其中所述的抗体结合于所述三叶因子１多肽的构象表位之上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PE罗比，
申请(专利权)人：尼瑞医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]