作为HCV抑制剂的喹唑啉酮衍生物制造技术

在此提供了具有化学式(I)的HCV复制的抑制剂，包括立体化学同分异构形式、其盐、以及溶剂化物，其中R和R’具有如在此所定义的含义。本发明专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们单独地或组合其他HCV抑制剂在HCV治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HCV抑制剂的喹唑啉酮衍生物
本专利技术涉及杂双环衍生物，尤其是为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的喹唑啉酮衍生物，它们的合成以及它们在HCV的治疗或预防中单独或与其他HCV抑制剂的组合使用。技术背景HCV是一种属于肝炎病毒属中的黄病毒科病毒的单链正义RNA病毒。病毒基因组翻译为编码多个结构和非结构蛋白的单个开放阅读框。在最初的急性感染后，因为HCV在肝细胞中优先复制而不是直接致细胞病变，大部分感染的个体发展成慢性肝炎。具体地说，缺乏强有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的高倾向，似乎促进高比率的慢性感染。慢性肝炎可能进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病及HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。存在六种主要的HCV基因型以及50种以上亚型，它们有不同的地理分布。HCV基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗研发中的困难以及对当前治疗的应答的缺乏。HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉药物注射使用后。引入用于血液筛选的诊断试验已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成末期肝病，现存感染将在几十年内继续存在为严重的医疗和经济负担。当前HCV治疗是基于(聚乙二醇化的)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林的组合。这种组合治疗在40％的被HCV基因型1感染的患者和约80％被基因型2及3感染的那些患者中产生持续的病毒学应答。除了对于HCV基因型1的有限疗效之外，这种组合治疗具有显著的副作用，包括流感类似症状、血液异常以及神经精神症状。因此，对于更有效、更方便并且更好耐受的治疗存在着需要。使用HIV药物、特别是使用HIV蛋白酶抑制剂的经验已经示教，次优的药物代谢动力学和复杂的给药方案迅速导致无意的顺应性失败。这进而又意味着在HIV方案中，对应药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间中经常落到低于IC90或ED90阈值。认为至少IC50、并且更实际地IC90或ED90的24小时谷水平是减缓药物逃逸突变株(drugescapemutant)的发展所必需的。实现允许这样的谷水平所必需的药物代谢动力学和药物代谢的速率，提供了对药物设计的严峻挑战。HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游并且位于NS5B蛋白的上游。一旦被病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A翻译后裂解，NS5A就成熟为作为低磷酸化物质(56-kDa，p56)或者作为高磷酸化物质(58-kDa，p58)存在的一种含锌的三结构域磷蛋白。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和感染颗粒装配以及其宿主细胞环境的调节。尽管未将任何酶功能归因于该蛋白质，仍报道其与大量病毒和细胞因子相互作用。多个专利和专利申请披露了具有HCV抑制活性、尤其是靶向NS5A的化合物。WO2006/133326披露了均二苯代乙烯(stilbene)衍生物，而WO2008/021927和WO2008/021928披露了具有NS5AHCV抑制活性的联苯衍生物。WO2008/048589披露了4-(苯基乙炔基)-1H-吡唑衍生物以及其抗病毒用途。WO2008/070447披露了包括苯并咪唑部分的广泛范围的HCV抑制性化合物。WO-2010/017401和WO-2010/065681二者均披露了HCVNS5A的双咪唑抑制剂。对于可以克服当前HCV治疗的缺点(例如副作用、有限的疗效、抗性的出现、以及顺应性失败)、以及改进持续的病毒负荷应答的HCV抑制剂存在着需要。本专利技术涉及一组HCV抑制性喹唑啉酮衍生物，它们具有有关一个或多个以下参数的有用性质：抗病毒疗效、有利的耐药性发展概况(profile)、减小的或没有毒性和基因毒性、有利的药物代谢动力学和药效学、易于配制和给予，以及有限的或没有与其他药物物质，尤其是其他抗HCV剂的药物-药物相互作用。本专利技术的化合物还可能因它们缺乏抗其他病毒、尤其是抗HIV的活性的事实而有吸引力。HIV感染患者常常同时感染(co-infections)例如HCV。用也可抑制HIV的HCV抑制剂治疗这类患者可能导致耐药HIV毒株的出现。专利技术说明在第一实施例中，本专利技术提供具有化学式I的化合物的一个子群，该子群可以由化学式(I)代表；或其一种立体异构体，其中：中的至少一个独立地选自一个组，该组包括以及并且其他选自另外包括的组；R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中R1选自C1-4烷基；被甲氧基或羟基取代的C2-4烷基；以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；R2为羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基；R3为氢或C1-4烷基；或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个优选实施例中，独立地选自一个组，该组包括以及甚至更优选的是一种具有化学式I的化合物，其中至少一个独立地选自或更优选地，本专利技术的化合物提供了可以由化学式Ia代表的化合物在本专利技术的一个另外的实施例中，R2选自一个组，该组包括：C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基-羰基-氨基。在本专利技术的又另一个实施例中，R1选自支链C3-4烷基；被甲氧基取代的C2-3烷基；以及任选被选自卤素和甲基的1个取代基取代的苯基。在本专利技术的又另一个实施例中，R3是氢。在一个另外的实施例中，R和R’是相同的。在又一个另外的实施例中，R2是C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基氨基，并且R3是氢。本专利技术还提供了一种用于治疗或预防HCV感染(尤其是基因型1a或1b)的方法，该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的一种如在上文所定义的化合物。在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构超额(即，最小90％的一种异构体以及最大10％的其他可能异构体)达至100％超额(即，100％的一种异构体并且没有其他的)的化合物或中间体，更尤其是，具有90％达至100％立体异构超额的化合物或中间体，甚至更尤其是具有94％达至100％立体异构超额并且最尤其是具有97％达至100％立体异构超额。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构超额以及非对映异构超额。本专利技术的化合物和中间体的纯的立体异构形式或立体异构体可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。这些酸的实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相应的纯立体异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种特定的立体异构体是所希望的，则所述化合物是通过立体专一的制备方法合成的。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。可以分别通过常规方法获得具有化学式I的化合物的非对映异构消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式I的化合物或其一种立体异构体，其中：中的至少一个独立地选自一个组，该组包括以及并且其他选自另外包括的组；R和R’独立地选自‑CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中R1选自C1‑4烷基；被甲氧基或羟基取代的C2‑4烷基；以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；R2为羟基、氨基、单‑或二‑C1‑4烷基氨基、C1‑4烷基‑羰基氨基、C1‑4烷氧基‑羰基氨基；R3为氢或C1‑4烷基；或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.28 EP 11195841.9;2012.01.24 EP 12152267.61.一种具有化学式I的化合物(I)或其一种立体异构体，其中：中的至少一个独立地选自一个组，该组包括、、、以及，并且其他选自另外包括的如上所述的组；R和R’独立地选自-CR1R2R3、任选被选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的芳基、或杂环烷基，其中R1选自C1-4烷基；被甲氧基或羟基取代的C2-4烷基；以及任选被独立地选自卤素和甲基的1或2个取代基取代的苯基；R2为羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基；R3为氢或C1-4烷基；其中所述芳基是包括选自N、O和S的一个或两个杂原子的芳环结构，所述芳环结构具有5或6个环原子；或其一种药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的具有化学式I的化合物，其中至少一个独立地选自包括以下的组；；；...

【专利技术属性】
技术研发人员：K范德克，PJMB拉博伊斯森，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森研发公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE