用于治疗病毒性感染的大环嘌呤制造技术

本发明专利技术涉及具有化学式(I)的大环嘌呤衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及大环嘌呤衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。本专利技术涉及大环嘌呤衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性病症中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动作用。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区的细胞质延伸部分。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。据估计大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方鲀(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。Hoffmann,J.A(霍夫曼，J.A)Nature(《自然》)426，33-38页，2003；Akira,S.(阿基拉，S)、Takeda,K.(竹田，K)和Kaisho,T.(贝少，T)Annual Rev.Immunology(《免疫学年鉴》)，21，335-376页，2003；Ulevitch,R.J.(尤勒维奇，R.J.)Nature Reviews:Immunology(《自然综述：免疫学》)4，512-520，2004页。先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。然而，存在一种强烈的对于新颖Toll样受体调节物的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性以及改进的安全性。在治疗某些病毒性感染时，如同对于丙型肝炎病毒(HCV)的情况,可以给予干扰素(IFN-α)的定期注射。更多信息参见Fried(弗莱德)等人，Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection(用于慢性丙型肝炎病毒感染的聚乙二醇干扰素-α外加利巴韦林)，NEnglJMed(《新英格兰医学杂志》)2002；347:975-82。可口服利用的小分子IFN诱导物提供了降低的免疫原性以及给予便利性的潜在优势。因此，新颖的IFN诱导物是用于治疗病毒性感染的潜在有效的新药物类别。有关具有抗病毒效果的小分子IFN诱导物的文献的一个实例，参见De Clercq,E.(德克拉克，E.)；Descamps,J.(迪斯卡帕斯，J.)；De Somer,P.(德索梅尔，P.)Science(《科学》)1978,200,563-565。在治疗某些类型的癌症中还将IFN-α与其他药物组合给予(参见例如Eur.J.Cancer(《欧洲癌症杂志》)46,2849–57，以及Cancer Res.(《癌症研究》)1992,52,1056)。由于TLR 7/8激动剂诱导显著的Th1应答的能力，它们也是感兴趣的疫苗佐剂(参见例如Hum.Vaccines(《人类疫苗》)2010,6,1-14；和Hum.Vaccines(《人类疫苗》)2009,5,381-394)。根据本专利技术提供了一种具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中X为氧、氮、硫或Y表示芳族环或包含至少一个氮的杂环，该芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或卤素，Z表示C1-10饱和或不饱和烷基，该烷基任选地被烷基或烷基羟基取代；或Z表示C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-10烷基-O-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代，或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代。本专利技术的部分还为那些具有化学式(I)的化合物，其中X为O、N-C1-4烷基、NH、S或Y表示芳族环或包含至少一个氮的杂环，该芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、卤素、C(O)NH-C1-6烷基、NH(CO)-C1-6烷基、CN、NH-C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2、C(O)-C1-6烷基或OH，Z表示C1-10饱和或不饱和烷基，该烷基任选地被烷基或烷基羟基或OH取代；或Z表示C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-6烷基-NCH3-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NCH3-C(O)-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-或C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-6烷基-C(O)-NCH3-C1-6烷基-或C1-6烷基-C(O)-NCH3-C1-6烷基-O-；或Z表示C1-10烷基-O-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基或OH取代；或Z表示C1-10烷基-NH-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基或OH取代；或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基或OH取代；或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基或OH取代。根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中X为氧、氮、硫或Y表示芳族环或包含至少一个氮的杂环，该芳族环或杂环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲基或卤素，Z表示C1‑10饱和或不饱和烷基，该烷基任选地被烷基或烷基羟基取代；或Z表示C1‑6烷基‑NH‑C(O)‑C1‑6烷基‑或C1‑6烷基‑NH‑C(O)‑C1‑6烷基‑O‑；或Z表示C1‑10烷基‑O‑，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代，或Z表示C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代或Z表示C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基‑O‑，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.13 EP 12176330.41.一种具有化学式(I)的化合物
及其药学上可接受的盐，其中
X为氧、氮、硫或
Y表示芳族环或包含至少一个氮的杂环，该芳族环或杂环任选地
被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、
三氟甲基或卤素，
Z表示C1-10饱和或不饱和烷基，该烷基任选地被烷基或烷基羟基
取代；
或Z表示C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-或C1-6烷基-NH-C(O)-C1-6烷基-O-；
或Z表示C1-10烷基-O-，其中所述烷基是饱和的或不饱和的并且
可以任选地被烷基或烷基羟基取代，
或Z表示C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述烷基是饱和的或不饱和
的并且可以任选地被烷基或烷基羟基取代<...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF邦范蒂，JMC方蒂，P米勒，FMM道布勒特，PJMB拉博伊斯森，EPA阿瑙特，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森研发公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE