【技术实现步骤摘要】
抑制β-肾上腺素受体抗体的突变双环化受体肽本专利技术涉及包含能形成分子内键的仅两个半胱氨酸残基的新的β-AR同源环肽-突变体，涉及能形成这些环肽-突变体的线性肽，以及涉及编码这些环肽-突变体和线性肽的核酸分子。而且，提供了包含所述核酸分子的载体和重组宿主细胞和产生公开的环肽-突变体的方法。进一步提供了包含本专利技术的肽、核酸分子、载体或宿主细胞的组合物。本专利技术还涉及利用本专利技术的肽的治疗和诊断的手段、方法和用途以及用于检测如抗_β 肾上腺素能受体抗体的抗_β -肾上腺素能受体抗体的手段、方法和用途。未知病因学的渐进性心脏扩大和泵衰竭被称为“特发性”扩张性心肌病(DCM) (Richardsonl996Circulation, 93, 841 - 842)。DCM是严重性心力衰竭的主要原因之一,年发病率为每一百万人中有高达100例的患者，流行程度为每一百万人中有300-400例患者(AHA报道2007)。编码肌细胞结构蛋白的基因突变(Morita2005)和包括酒精、蒽环类抗生素和最近治疗上使用的单克隆抗体(例如曲妥单抗)的若干心脏毒素约占扩张性心肌病(DCM)病因的三分之一(Chien2000, Fabrizio and Reganl994)。然而对剩下三分之二的病因学了解甚少。目前绝大部分的DCM被认为是源于导致急性心肌炎的初始(主要为病毒性的)感染，急性心肌炎在免疫系统活化时可进展为(慢性)自身免疫性心肌炎而导致心脏扩大和严重的充血性心力衰竭；后述的进展特别出现在伴随如下(a)或(b)时:(a)针对心脏功能所必需的独特的肌细胞肌纤维膜蛋白或膜蛋白的...
【技术保护点】
式I的环状肽：环(x‑xh‑Cys‑x‑xa‑xb‑xc‑x‑Cys‑y‑xi‑x)(I)，其中：a)X为除Cys以外的氨基酸；b)h为1至15的任一整数；c)i为0至14的任一整数；d)xa,xb和xc的一个为Pro；e)y为除Cys以外的氨基酸；和其中所述环状肽由至少16个且最多25个氨基酸组成，并包含与SEQ ID NO:33至少有75%氨基酸相同的氨基酸序列，并且其中所述环状肽i)能够作为抗β1_肾上腺素受体(β1‑AR)的第二细胞外环(ECII环)的(自身)抗体的结合伴侣发挥功能活性；ii)具有抑制β1‑AR与抗β1‑AR的ECII环的(自身)抗体之间的相互作用的活性；iii)能够阻断抗β1‑AR抗体；iv)能够作为抗β1‑AR抗体阻断剂发挥作用，和/或v)作为β1‑AR抑制剂发挥功能活性。
【技术特征摘要】
2007.08.24 EP 07016637.61.式I的环状肽:环(x-xh-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xj-x) (I), 其中: a)X为除Cys以外的氨基酸； b)h为I至15的任一整数； c)i为O至14的任一整数；d)xa, Xb 和 Xe 的一个为 Pro ； e)y为除Cys以外的氨基酸；和 其中所述环状肽由至少16个且最多25个氨基酸组成，并包含与SEQ ID N0:33至少有75%氨基酸相同的氨基酸序列，并且其中所述环状肽 i)能够作为抗肾上腺素受体(P1-AR)的第二细胞外环(EC11环)的(自身)抗体的结合伴侣发挥功能活性； ?)具有抑制β !-AR与抗β rAR的EC11环的(自身)抗体之间的相互作用的活性； iii)能够阻断抗β工 -AR抗体； iv)能够作为抗P1-AR抗体阻断剂发挥作用，和/或 V)作为P1-AR抑制剂发挥功能活性。2.如权利要求1所述的环状肽，其中I单独地和独立地选自极性氨基酸。3.如权利要求1或2所述的环状肽，其中I为丝氨酸或丝氨酸类似物。4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的环状肽，其中h为5，8或9。5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的环状肽，其中i为3，4或6。6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的环状肽，其为式I'或I的环状肽:环(X1-Xh-Cys-X-Xa-Xb-Xc-X-Cys-Y-X1-X) (I,);环(xm_xh_Cys_x_xa_xb_xc_x_Cys-y-x1-x) (I 〃 ),其中 X1 为 Ala, Gly, Val, Thr 或 Ser,且 Xm 为 Arg07.如权利要求1至6中任一权利要求所述的环状肽，其为式I'或I的环状肽: 环(X1-Xh-Cys_x_xa_xb_xc_x_Cys-y-X1-Xn) (I, 〃 );环(Xm-Xh-Cys-X-Xa-Xb-Xc-X-Cys-Y-X1-Xiv) (I 〃 〃 ), 其中X11为Gin, Glu, Asp或Asn,并且xIV为Gly或Gly类似物。8.如权利要求6或7所述的环状肽，其中X1为Ala。9.如权利要求6至8中任一权利要求所述的环状肽，其中X11为Gln或Glu。10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的环状肽，其中Xe为Pro。11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的环状肽，其中Xb为酸性氨基酸。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的环状肽，其中y不是Pro和/或除xa，xb或xe外的X不是Pro。13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的环状肽，其为式II，III或III'的环状肽:环(X1-X1-X1-X-X2-X2-Cys-X-Xa-Xb-Xc-X-Cys-Y-X1-X11) (II);环(X1-X2-X-X1-X-X1-X1-X-X2-X2-Cys-X-Xa-Xb-Xc-X-Cys-Y-X1-X11) (III);环(χιπ,2_x_xi_x_xi_xi_x_x2_x2_Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-x1-xIV) (IIP )其中 a)X1单独地和独立地选自酸性氨基酸；和/或 b)X2单独地和独立地选自碱性氨基酸。14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的环状肽，其为式IV，V或V'的环状肽:环(X1-X1-X1-X4-X2-X2-Cys-X3-Xa5-Xb-XC-X2-Cys-Y-X1-X3-X3-X11) (IV);环(X1-X2-X4-X1-X4-X1-X1-X4-X2-X2-Cys-X3-Xa5-Xb-XC-X2-Cys-Y-X1-X3-X3-X4-X5-X2-X11)(V);环(Xiii; 2_X4_Xl_X4_Xl_Xl_X4_X2_X2_Cy S_X3_Xa5_Xb_XC_X2_Cy S_y_X1_X3_X3_X4_Xiv) (V ')， 其中 a)X1单独地和独立地选自酸性氨基酸； b)x2单独地和独立地选自碱性氨基酸；c)X3 单 独地和独立地选自 Leu, lie, Val, Met, Trp, Tyr 和 Phe ； d)X4单独地和独立地选自Ser, Thr, Ala和Gly ;和/或 e)X5单独地和独立地选自Gln和Asn。15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的环状肽，其包含如下的氨基酸片段:Asp-Xxx1-Xxx4-Arg-Arg-Cys-Xxx3-Asn-Asp-Pro-Lys;或 Glu-Ser-Asp-Xxx1-Xxx4-Arg-Arg-Cys-Xxx3-Asn-Asp-Pro-Lys,其中 Xxx1 如权利要求1a)中的X、权利要求13a)和14a)中的X1任一项所定义的,Xxx3如权利要求1a)中的x或14c)中的X3所定义的，和/或Xxx4如权利要求1a)中的x或14d)中的X4所定义的。16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的环状肽，其包含如下的氨基酸片段:Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys ;或Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys ο17.如权利要求1至16中任一权利要求所述的环状肽，其为选自如下的环状肽: a)由如SEQID N0.41,43, 1_4和17-20的任一个所示的氨基酸序列形成或可形成的环状肽； b)由如SEQID N0.42，44，9-12, 25-28，49，50，53和54的任一个所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列形成或可形成的环状肽； c)由核苷酸序列编码的氨基酸序列形成或可形成的环状肽，所述核苷酸序列由于遗传密码的简并性而不同于SEQ ID N0.42，44，9-12, 25-28，49，50, 53和54的任一个所示的核苷酸序列；以及 d)式VI到IX'中任一个的环状肽:环(Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰·耶恩斯，瓦勒瑞·耶恩斯，马丁·罗瑟，维亚彻斯拉韦·尼科莱维，
申请(专利权)人：乌利班马克西姆利安大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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