【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备可用作ATR激酶抑制剂的化合物的方法
技术介绍
ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及细胞对DNA损伤应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM( “毛细血管扩张性共济失调突变”)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节细胞对DNA损伤的应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻止细胞周期进程，这提供了修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制诱导的DNA损害或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其一些DNA修复过程中(例如ATM信号传导)隐藏缺陷，从而对其剩余的未受损DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR牵涉在受损DNA复制的应答中作为DDR...
【技术保护点】
一种用于在合适的肟形成条件下由式3化合物制备式4化合物的方法：其中R1为C1‑6烷基；R2为C1‑6烷基；或R1和R2与它们附接的所述氧原子一起形成具有两个氧原子的任选地取代的5或6元饱和杂环；R3为氢、C1‑6烷基或具有1‑2个选自氧、氮和硫的杂原子的3‑6元饱和或部分不饱和的杂环基；其中所述杂环基任选地被1个卤素或C1‑3烷基取代；J1为H、卤素、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；PG为氨基甲酸酯保护基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.30 US 61/541,8651.一种用于在合适的肟形成条件下由式3化合物制备式4化合物的方法:2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于制备式I化合物:3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括在合适的保护条件下保护式2化合物: 4.根据权利要求3所述的方法，其还包括使式I化合物: 5.根据权利要求4所述的方法，其中所述合适的配体为胺。6.根据权利要求4所述的方法，其还包括使式4化合物: 7.根据权利要求6所述的方法，其还包括使式5化合物在合适的偶合条件下然后在合适的去保护条件下反应以形成式I化合物的步骤。8.根据权利要求1所述的方法，其包括以下限制条件中的一项或多项: a)R1为乙基并且R2为乙基； b)R3为CH3或 9.根据权利要求2所述的方法，其中R4为 10.根据权利要求9所述的方法，J2为-SH烷基)。11.根据权利要求2所述的方法，其中 R1为乙基；R2为乙基;R3 为 CH3 或 12.根据权利要求2所述的方法，其中 R1为乙基；R2为乙基; r3 为.PG 为 13.根据权利要求12所述的方法，其中R4为 14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述合适的肟形成条件由单步骤序列或两步骤序列组成。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述两步骤序列由如下步骤组成:首先使所述式3化合物中的缩酮基团在合适的去保护条件下去保护形成醛，然后在合适的肟形成条件下形成式4的肟。16.根据权利要求15所述的方法，其中 a)合适的去保护条件包括添加酸、丙酮和水；并且 b)合适的肟形成条件包括将羟胺、酸、有机溶剂以及任选地水或脱水剂混合在一起。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述酸为pTSA或HC1，所述有机溶剂为选自二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿的氯化溶剂；选自THF、2_MeTHF和二?恶烷的醚；或选自甲苯和二甲苯的芳香烃。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述酸为pTSA或HCl，所述脱水剂为分子筛或二甲氧基丙酮，并且所述有机溶剂为选自甲醇或乙醇的醇溶剂。19.根据权利要求14所述的方法，其中所述单步骤序列包括添加NH2OH.HCl以及THF和水的混合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中将I当量的所述式3化合物与1.1当量的NH2OH.HCl在体积比为10:1的THF/水的混合物中合并。21.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中PG选自Boc或Cbz。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述保护条件选自 a) R-0C0C1、合适的叔胺碱和合适的溶剂；其中R为任选地被苯基取代的C^6烷基； b)R(CO2) 0R’、合适的溶剂以及任选地催化量的碱，其中R和R’各自独立地为任选地被苯基取代的Cu烷基； c)[R0 (C = O) ]20、合适的碱和合适的溶剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述合适的碱为Et3N、二异丙基胺和吡啶；并且所述合适的溶剂选自氯化溶剂、醚或芳香烃。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述合适的碱为Et3N，所述合适的溶剂为选自DCM的氯化溶剂。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述保护条件包括在DCM中添加1.20当量的(Boc)2O 和 1.02 当量的 Et3N。26.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中所述合适的偶合条件包括在合适的溶剂中添加合适的钯催化剂与合适的碱。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的钯催化剂选自Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf)Cl2> Pd (PPh3) 2C12、Pd (PCy3) 2C12、Pd (dppf) Cl2 和 Pd(dppe)Cl2 ;下列中的一项或多项:甲苯、MeCN、水、Et0H、IPA、2-Me-THF或IPAc ;并且所述合适的碱选自K2C03、Na2CO3或K3PO4。28.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的钯催化剂为Pd[P (tBu) 3] 2，所述合适的溶剂为乙腈和水的混合物；并且所述合适的碱为碳酸钠。29.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的偶合条件包括在60-70°C下在体积比为2:1的乙腈/水中添加0.1当量的Pd [P (tBu) 3]2 ；1当量的烃基代硼酸或酯；以及2当量的碳酸钠。30.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中所述合适的去保护条件包括将所述式5化合物与合适的Boc去保护剂在合适的溶剂中合并。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂选自TMS-C1、HC1、TBAF, H3PO4 *TFA，并且所述合适的溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、CH2Cl2、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二喝烷或二乙醚。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂选自HCl、TBAF、H3PO4或TFA，并且所述合适的溶剂选自甲醇、乙醇、CH2Cl2、EtOAc、THF、二喝烷、甲苯或二乙醚。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂为HCl或TFA，并且所述合适的溶剂为丙酮、甲苯、异丙醇或乙酸异丙酯。34.根据权利要求6所述的方法，其中所述合适的异》露唑形成条件由两个步骤组成，所述第一个步骤包括使所述式4化合物在合适的氯代肟形成条件下反应以形成氯代肟中间体；所述第二个步骤包括使所述氯代肟中间体与炔烃在合适的环加成条件下反应以形成式5化合物。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述炔烃为式4-1ii化合物 36.根据权利要求34所述的方法，其中所述合适的氯代肟形成条件选自 d)N-氯代丁二酰亚胺和合适的溶剂，或 e)过氧一硫酸钾、HCl和二喷烷。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述合适的溶剂选自非质子溶剂、芳香烃或乙酸烷基酷。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述合适的氯代肟形成条件为在40-50°C下在乙酸异丙酯中的1.05当量的N-氯代丁二酰亚胺。39.根据权利要求34-38中任一项所述的方法，其中合适的环加成条件由合适的碱和合适的溶剂组成。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述合适的碱选自吡啶、DIEA、TEA、t-BuONa和K2CO3，并且所述合适的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、MTBE, EtOAc, 1-PrOAc,DCM、甲苯、DMF和甲醇。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述合适的碱选自Et3N,并且所述合适的溶剂选自DCM。42.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二个步骤包括在室温下使I当量的乙炔与1.2当量的所述氯代肟中间体和1.3当量的Et3N在DCM中反应。43.根据权利要求6所述的方法,其中所述合适的异喝唑形成条件包括在合适的溶剂中将所述式4化合物与氧化剂合并。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述氧化剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，并且所述溶剂为甲醇、水和二#恶烷的1:1:1混合物。45.一种用于制备式1-3化合物的方法: 46.根据权利要求45所述的方法，其还包括使式A-5化合物: 47.根据权利要求46所述的方法，其还包括以下步骤: a)使式A-4化合物: 48.根据权利要求47所述的方法，其还包括使式A-3化合物: 49.根据权利要求48所述的方法，其中所述合适的肟形成条件由单步骤序列或两步骤序列组成。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述两步骤序列由如下步骤组成:首先使所述式A-3化合物: 51.根据权利要求50所述的方法，其还包括使式A-2化合物: 52.根据权利要求51所述的方法，其还包括使式A-1化合物: 53.一种用于制备化合物1-2.HCl的方法:54.一种用于制备化合物1-2.HCl的方法: 55.一种用于制备式1-2化合物的方法: 56.根据权利要求55所述的方法，其还包括使式4-1v化合物: 57.根据权利要求46或56所述的方法，其中所述合适的偶合条件包括将合适的钯催化剂与合适的碱在合适的溶剂中合并。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述合适的钯催化剂选自Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf) Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(dppf) Cl2 和 Pd(dppe) Cl2 ;所述合适的溶剂选自下列中的一项或多项:甲苯、MeCN、水、EtOH、IPA、2-Me-THF或IPAc ;并且所述合适的碱选自 K2CO3' Na2CO3 或 K3PO4。59.根据权利要求53或56所述的方法，其包括以下步骤: a)使式4-1化合物 60.根据权利要求47或59所述的方法，其中所述合适的环加成条件包括选自吡啶、DIEA、TEA、t-BuONa或K2CO3的合适的碱以及选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、MTBE、EtOAc、1-PrOAc、DCM、甲苯、DMF和甲醇的合适的溶剂。61.根据权利要求47或59所述的方法，其中所述合适的氯代肟形成条件包括在选自非质子溶剂(DCM、DCE、THF和二》恶烷)、芳香烃(如甲苯、二甲苯)和乙酸烷基酯(如，乙酸异丙酯、乙酸乙酯)的合适溶剂中在存在NCS的情况下将二9恶烧中的HCl加入所述肟的溶液中。62.根据权利要求59所述的方法，其还包括使式3b化合物: 63.根据权利要求62所述的方法，其中所述合适的肟形成...
【专利技术属性】
技术研发人员：JD·沙里耶，J·斯杜德雷，F·Y·T·M·皮耶拉尔，S·J·杜兰特，B·J·利特勒，R·M·胡格赫斯，D·A·希瑟尔，A·乌尔比纳，施谊，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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