作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式I的化合物或其可药用盐形式，治疗方法及其用途，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G如本文中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
本专利技术涉及作为受体酪氨酸激酶AXL和C-MET的抑制剂的新化合物。所述化合物适用于治疗由AXL或c-MET介导的疾病例如癌症和对癌症疗法的抗性的发生。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTK)是从细胞外环境向细胞质和细胞核传导信号，以调节正常的细胞过程包括存活、生长、分化、粘附和移动性的跨膜蛋白。已暗示，RTK的异常表达或激活参与与细胞转化、肿瘤形成和转移相关联的各种人类癌症的病理发生。这些观察引起开发酪氨酸激酶抑制剂作为癌症治疗剂的强烈兴趣(Rosti等，Crit.Rev.0ncol.Hematol.2011.[复印前的电子出版物]；Gorden 等，J.0ncol.Pharm.Pract.2011.[复印前的电子出版物]；Grande 等，Mol.Cancer Ther.2011, 10, 569)。AXL是TAM(TYR03、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。所述家族最初被鉴定为在来自于患有慢性粒细胞白血病(O’Bryan等，Mol.Cell Biol.1991, 11,5016)或慢性骨髓增殖性疾病(Janssen等，Oncogene, 1991,6,2113)的患者的细胞中表达的转化基因。AXL的激活，通过其同源蛋白配体生长停止特异性蛋白6(Gas6)的结合，通过其细胞外结 构域的同型二聚化或经白介素(IL)-15受体或HER2的串扰，来进行。AXL信号传导刺激细胞应答，包括磷酸肌醇3-激酶-Akt、细胞外信号调节的激酶(ERK)和P38有丝分裂原激活的蛋白激酶级联的激活，NF-κ B途径，和信号转导子和转录活化子(STAT)信号传导(Hafizi 等，Cytokine Growth Factor Rev.，2006, 17，295)。AXL 信号传导的大量生物学结果，包括侵入、迁移、存活信号传导、血管发生、对化疗和靶向药物的抗性、细胞转化和增殖，代表了与癌症相关的不想要的特性(Linger等，Adv.CancerRes., 2008, 100, 35 ；Hafizi 等，Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17, 295 ;Holland 等,Cancer Res.2005, 65, 9294)。AXL 受体调节血管平滑肌稳态(Korshunov 等，Circ.Res.2006, 98, 1446),并参与少突胶质细胞存活的控制(Shankar等，J.Neurosc1.2003，23，4208)。在敲除小鼠中进行的研究揭示，TAM受体通过在巨噬细胞和树突状细胞中抑制炎症(Sharif等，J.Exp.Med.2006，203，1891 ；Rothlin 等，Cell.2007，131，1124)，促进凋亡细胞的吞噬作用(Lu等，Nature.1999, 398, 723 ；Lu&Lemke, Science.2001, 293, 306 ；Prasad 等，Mol.CellNeurosc1.2006，3，96)和刺激自然杀伤细胞的分化(Park等，Blood2009, 113，2470)，在先天免疫中发挥关键作用。已发现，AXL由于基因扩增和/或蛋白质表达改变而被组成性激活(O’ Bryan等，J.Biol.Chem.1995, 270, 551 ；Linger 等，Expert Opin.Ther.Targets.2010, 14, 1073 ；Mudduluru等，Oncogene, 2011, 30, 2888)。AXL的表达改变已在各种人类癌症中报道(Crosier 等，Leuk.Lymphoma.1995, 18, 443 ；Challier 等，Leukemia, 1996, 10, 781 ；Ito 等，Thyroid.1999, 9, 563 ； Sun 等，Oncology.2004, 66，450 ；Green 等，Br.J.Cancer.2006，94，1446 ;Liu 等，Blood.2010，116，297)，并且与肺癌(Shieh等，Neoplasia.2005, 7, 1058)、前列腺癌(Shiozawa 等，Neoplasia.2010, 12, 116)、乳腺癌(Zhang 等，Cancer Res.2008, 68, 1905)、食管癌(Hector 等，Cancer Biol.Ther.2010，10，1009)、卵巢癌(Rankin 等，Cancer Res.2010，70，7570)、胰腺癌(Koorstra等，Cancer Biol.Ther.2009, 8, 618 ；Song 等，Cancer, 2011, 117, 734)、肝癌(He 等，Mol.Carcinog.2010, 49, 882)、胃癌(Wu 等，Anticancer Res.2002, 22, 1071 ；Sawabu 等，MolCarcinog.2007, 46, 155)、甲状腺癌(Avilla 等，Cancer Res.2011，71，1792)、肾细胞癌(Chung等，DNA Cell Biol.2003，22，533 ;Gustafsson等，Clin.Cancer Res.2009，15，4742)和成胶质细胞瘤(Hutterer等，Clin.Cancer Res.2008, 14, 130)中的侵入性和转移相关联。 事实上，AXL的过表达与许多那些人类癌症中的晚期阶段和总体存活率不良相关(Rochlitz 等，Leukemia, 1999, 13, 1352 ；Vajkoczy 等，Proc Natl.Acad.Sc1..2006，103，5799)。AXL通过促进癌细胞迁移和侵入、参与肿瘤血管生成和促进癌细胞存活和肿瘤生长，对人类恶性肿瘤的6种基本机制中的至少3种有贡献(Holland等，CancerRes.2005, 65, 9294 ；Tai 等，Oncogene.2008, 27, 4044 ；Li 等，Oncogene, 2009, 28, 3442 ；Mudduluru等，Mol.Cancer Res.2010, 8，159)。AXL在永生化乳腺上皮细胞中受到上皮细胞间质转型(EMT)的强烈诱导，并且AXL抑制完全阻止了高度转移性乳腺癌细胞从乳腺向淋巴结和几个主要器官的扩散，并提高了总体存活率(Gjerdrum等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U SA.2010，107，1124 ；VuoriIuoto 等，Oncogene.2011，30，1436)，表明 AXL 代表了癌症转移所需的肿瘤细胞EMT的关键下游效应物。在发展对疗法的抗性期间，AXL也通过“酪氨酸激酶开关”受到诱导，所述疗法包括胃肠道间质瘤中的伊马替尼(Mahadevan等，Oncogene.2007, 26, 3909)和乳腺癌中的曲妥珠单抗和EGFR抑制剂疗法(例如拉帕替尼)(Liu等，Cancer Res.2009, 69，6871)，并且在急性髓性白血病中，在化疗后AXL也受到诱导(Hong等，Cancer Lett.2008, 268，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其盐形式。其中：E和G独立地选自H、任选地被1‑6个R19取代的C1‑6烷基、任选地被1‑6个R19取代的C2‑6烯基、任选地被1‑6个R19取代的C2‑6炔基、任选地被1‑6个R19取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R19取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R19取代的3‑15元杂环基、任选地被1‑6个R19取代的5‑15元杂芳基、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、–C(＝O)NR22R23、–S(＝O)2R20和–S(＝O)2NR22R23；X是N或C‑R4；Y是N或C‑R1d；R3是H或C1‑6烷基；D是–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1‑6烷基–；W是CH或N；Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b、R1c、R1d和R4独立地选自H、任选地被1‑6个R119取代的C1‑6烷基、任选地被1‑6个R119取代的C2‑6烯基、任选地被1‑6个R119取代的C2‑6炔基、任选地被1‑6个R119取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R119取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R119取代的3‑15元杂环基、任选地被1‑6个R119取代的5‑15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R110、–C(＝O)OR110、–C(＝O)NR112R113、–NC、–NO2、–NR112R113、–NR114C(＝O)R110、–NR114C(＝O)OR111、–NR114C(＝O)NR112R113、–NR114S(＝O)2R111、–NR114S(＝O)2NR112R113、–OR110、–OCN、–OC(＝O)R110、–OC(＝O)NR112R113、–OC(＝O)OR110、–S(＝O)nR110和–S(＝O)2NR112R113；或者Ra与Rb、Ra与Rd、和Rb与Rc中的任一个可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1‑6个R119取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R119取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R119取代的3‑15元杂环基或任选地被1‑6个R119取代的5‑15元杂芳基；R19在每次出现时独立地选自任选地被1‑6个R39取代的C1‑6烷基、任选地被1‑6个R39取代的C2‑6烯基、任选地被1‑6个R39取代的C2‑6炔基、任选地被1‑6个R39取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R39取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R39取代的3‑15元杂环基、任选地被1‑6个R39取代的5‑15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R30、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–NO2、–NR32R33、–NR34C(＝O)R30、–NR34C(＝O)OR31、–NR34C(＝O)NR32R33、–NR34S(＝O)2R31、–NR34S(＝O)2NR32R33、–OR30、＝O、–OC(＝O)R30、–OC(＝O)NR32R33、–OC(＝O)OR30、–S(＝O)nR30和–S(＝O)2NR32R33；R20、R30、R31和R34在每次出现时独立地选自H、任选地被1‑6个R49取代的C1‑6烷基、任选地被1‑6个R49取代的C2‑6烯基、任选地被1‑6个R49取代的C2‑6炔基、任选地被1‑6个R49取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R49取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R49取代的3‑15元杂环基和任选地被1‑6个R49取代的5‑15元杂芳基；R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自H、任选地被1‑6个R59取代的C1‑6烷基、任选地被1‑6个R59取代的C2‑6烯基、任选地被1‑6个R59取代的C2‑6炔基、任选地被1‑6个R59取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R59取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R59取代的3‑15元杂环基和任选地被1‑6个R59取代的5‑15元杂芳基；或者R22与R23和/或R32与R33中的任一个可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1‑6个R69取代的3‑15元杂环基或任选地被1‑6个R69取代的5‑15元杂芳基；R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选自任选地被1‑6个R79取代的C1‑6烷基、任选地被1‑6个R79取代的C2‑6烯基、任选地被1‑6个R79取代的C2‑6炔基、任选地被1‑6个R79取代的C6‑11芳基、任选地被1‑6个R79取代的C3‑11环烷基、任选地被1‑6个R79取代的3‑15元杂环基、任选地被1‑6个R79取代的5‑15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R70、–C(＝O)OR70、–C(＝O)NR72R73、–NO2、–NR72R73、–NR74C(＝O)R70、–NR74C(＝O)OR...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.14 US 61/559,3121.式I的化合物或其盐形式。 2.权利要求1的化合物，其中E和G独立地选自H、任选地被1-6个R19取代的C^6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2_6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2_6炔基、任选地被1-5个R19取代的苯基、任选地被1-6个R19取代的C3_6环烷基、任选地被1-5个R19取代的3-6元杂环基、任选地被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、-C( = 0)R20、- C( = O) 0R2°、- C(=0)NR22R23、- S( = 0)2R20 和-S( = 0)2NR22R23。3.权利要求1的化合物，其中E选自H、任选地被1-3个R19取代的Cu烷基、C2_6烯基、任选地被-OH取代的C2_6炔基、任选地被卤素取代的苯基、和环己基。4.权利要求1或3的化合物，其中G选自H、任选地被1-3个R19取代的C^6烷基、任选地被1-3个氟取代的C3_6烯基、C3_6炔基、任选地被1-3个氟取代的苯基、C3_6环烷基、和6元杂环基。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3是H。6.权利要求1-5任一项的化合物，其中D是-O-、- S-、-C( = 0)-、-CHOH-或 _ CH2 _。7.权利要求1-6任一项的化合物，其中W是CH。8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的CV6烷基、-CN和-0Rn° ;或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的5-6元杂环基。9.权利要求1-7任一项的化合物，其中Ra选自H和-OCh烷基；Rb选自H和-OCV6烷基；R。是H;并且Rd选自H和-OC^6烷基；或者Ra与Rb—起形成 10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R4选自H和Cu...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷德普帕雷迪·丹杜，罗伯特·L·赫德金斯，库尔特·A·约瑟夫，凯瑟琳·P·普劳蒂，拉宾德拉纳特·特里帕蒂，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：美国;US