作为激酶抑制剂的苄腈衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物，其中R1、R2、X和Y具有在权利要求1中指出的含义，所述化合物是TBK1和IKKε的抑制剂，并且尤其可以用于治疗癌症和炎症性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的苄腈衍生物
技术介绍
本专利技术的目的是，发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药剂的那些。本专利技术涉及能够抑制一种或多种激酶的苄腈化合物。该化合物用于治疗大量疾病，包括癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼（PrimaryopenAngleGlaucoma-POAG）、增生、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病。本专利技术涉及在抑制、调节和/或调制受体激酶的信号转导中发挥作用的化合物和化合物的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物用于治疗激酶诱发的疾病的用途。因为蛋白激酶调节几乎所有的细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活、对不同疾病情况的治疗干预而言它们均是有吸引力的目标。例如，细胞周期控制和在其中蛋白激酶发挥关键作用的血管生成，伴随大量疾病情况如癌症、炎症性疾病、异常血管生成并因此与疾病，动脉粥样疾病硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛相关联出现的细胞进程，但不限于此。本专利技术具体涉及在抑制、调节和/或调制TBK1和IKKε的信号转导中发挥作用的化合物和化合物的用途。起细胞调节作用的主要机制之一是通过细胞外信号跨膜转导，该信号又调制在细胞中的生化途径。蛋白磷酸化表示细胞内信号从分子传播到分子，最终导致细胞响应的进程。这些信号转导级联被高度调节并经常重叠，如由许多蛋白激酶和磷酸酶的存在表明的。蛋白质的磷酸化主要发生在丝氨酸-、苏氨酸-或酪氨酸残基中，并因此将蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性，即丝氨酸-/苏氨酸-激酶和酪氨酸-激酶激酶分类。因为磷酸化是细胞中的一种普遍的过程和因为细胞表型绝大部分受该途径的活性影响，所以现在认为大量的疾病情况和/或疾病可归因于激酶级联的分子组成中的异常活化或功能突变。因此，相当重视蛋白质和能够调制其活性的化合物的表征（综述文章参见：Weinstein-Oppenheimer等人Pharma.&.Therap.,2000,88,229-279）。IKKε和TBK1是彼此高度同源的且与其它IkB激酶高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶。这2种激酶在先天性免疫系统中起整合作用。双链RNA-病毒Toll-样受体3和4以及RNA-解旋酶RIG-I和MDA-5识别，并导致TRIF-TBK1/IKKε-IRF3信号级联的激活，这导致I型干扰素应答。在2007年，Boehm和同事将IKKε描述为新的乳腺癌癌基因[J.S.Boehm等人,Cell129,1065-1079,2007]。研究了354种激酶与MAPK激酶Mek的激活形式一起重演Ras-转化表型的能力。在这里将IKKε鉴别为协作致癌基因。另外，该作者能够证实，IKBKE在众多乳腺癌细胞系和肿瘤样品中存在扩增和过表达。借助于RNA干扰来减少乳腺癌细胞中的基因表达会诱导细胞凋亡和减少其增殖。Eddy和同事在2005年得到了类似的发现，该发现强调了IKKε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy等人,CancerRes.2005;65(24),11375-11383]。在2006年首次报道了TBK1的促肿瘤发生效应。在包含251,000种cDNA的基因文库的筛选中，Korherr等人同样鉴别出3种基因TRIF、TBK1和IRF3，它们通常作为促血管生成因子涉入先天性免疫防御[C.Korherr等人,PNAS,103,4240-4245,2006]。在2006年，Chien和同事[Y.Chien等人,Cell127,157-170,2006]公开称，使用致癌Ras仅可有条件地转化TBK1-/-细胞，这使人想到TBK1在Ras介导的转化中的涉入。此外，他们能够证实，RNAi介导的TBK1的击倒会触发MCF-7和Panc-1细胞的细胞凋亡。Barbie和同事最近公开称，TBK1在众多具有突变的K-Ras的癌细胞系中至关重要，这使人想到，TBK1干预可以在相应肿瘤中具有治疗重要性[D.A.Barbie等人,NatureLetters1-5,2009]。由蛋白激酶引起的疾病的特征在于，这样的蛋白激酶的异常活性或活性过高。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中的表达；(2)增加的激酶表达，其导致不希望的细胞增殖如癌症；(3)增加的激酶活性，其导致不希望的细胞增殖如癌症和/或导致相应蛋白激酶活性过高。活性过高涉及：编码某种蛋白激酶的基因的扩增，或者产生可以与细胞增殖疾病相关的活性水平(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重程度随激酶水平的增加而增加)。蛋白激酶的生物利用度还可能受到该激酶的结合蛋白组的存在与否的影响。IKKε和TBK1是高度同源的丝氨酸/苏氨酸-激酶，它们通过诱导I型干扰素和其它细胞因子在先天性免疫应答中起决定性作用。这些激酶作为对病毒/细菌感染的应答被激发。抗原如细菌脂多糖（LPS）、病毒双链RNA（dsRNA）结合在Toll-样受体上，随后激活TBK1-途径属于对病毒和细菌感染的免疫应答。激活的TBK1和IKKε磷酸化的IRF3和IRF7，这触发调节干扰素的转录因子的二聚化和核转位，这最终诱导导致产生IFN的信号级联。最近也将IKKε和TBK1与癌症相关联。已证明，IKKε与激活的MEK协作用于转化人细胞。此外，IKKε经常在乳腺癌细胞系和源自患者的肿瘤中扩增/过表达。TBK1在含氧量低的条件下被诱导并在许多实体瘤中以显著水平表达。因此，为促进致癌的Ras-转化，TBK1是必需的，并且TBK1-激酶活性在经转化的细胞中增加且对于其在培养物中的存活而言是必需的。同样已发现，在KRAS-基因突变的肿瘤中TBK1-和NF-kB信号给出是重要的。TBK1已被确定为致癌KRAS的合成致死参与物。文献：Y.-H.Ou等人,MolecularCell41,458-470,2011;D.A.Barbie等人,Nature,1-5,2009。WO2011/046970A1中描述了TBK1-和/或IKKε抑制剂用于治疗各种疾病的用途，所述疾病如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、Aicardi-Goutières综合征冻疮样狼疮、视网膜血管病变和脑性脑白质营养不良（RVCL）、全身性硬化症、肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺病（CPD）、炎性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征、癌症疾病。因此，本专利技术的化合物或其可药用盐用于治疗癌症，包括实体癌（例如肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠的癌）、骨髓病（例如骨髓性白血病）或腺瘤（例如绒毛状结肠腺癌）。肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。所述化合物还可用于治疗HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)引起的免疫缺陷。下述疾病被认为是癌症样过度增殖疾病：脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样细胞生长是代表本专利技术的靶标的疾病。因此，本专利技术的主题是在所提及的疾病的治疗和/或预防中用作药剂和/或药剂活性成分的根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物其中X    表示CH或N，Y     表示Het2‑二基，R1   表示O(CH2)nHet1、NH(CH2)nHet1、OA、NHA、NA2、O(CH2)nCyc或NH(CH2)nCyc，R2   表示H、A、Ar1、(CH2)nHet3、CN、(CH2)nCyc、CONH2、COOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA或(CH2)nNA2，Ar1  表示未取代的或被下述取代基单‑、二‑或三‑取代的苯基：Hal、A、OH、OA、COOH、COOA、CN、CONH2、NHSO2A、NO2、NH2、NHA、NA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CHO和/或SO2A，Het1       表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢­吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢­嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基或哌嗪基，它们中的每一个是未被取代的，或者被OH、COOA、CONH2、COA和/或A单取代，Het2    表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、5,6,7,8‑四氢吡啶并[4,3‑d]­嘧啶‑2‑基或呋喃并[3,2‑b]吡啶基，它们中的每一个是未被取代的，或者被Hal、A、OH、=O、OA、CN、COOA、COOH、CONH2和/或NHCOA单取代，Het3       表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢­吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢­嘧啶基、[1,3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2‑b]吡啶基，它们中的每一个是未被取代的，或者被Hal、A、OH、OA、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、COA、COCH2NH2、COCH2NHA、COCH2NA2、(CH2)nCyc和/或NHCOA单或二取代，A   表示具有1‑10个C‑原子的直链或支链烷基，其中1个或2个不相邻的CH‑和/或CH2‑基团可以被N‑、O‑和/或S‑原子替代和/或1‑7个H原子也可以被F和/或Cl替代，Cyc 表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其是未被取代的或者被CN、(CH2)nOH或A单取代，Hal 表示F、Cl、Br或I，n   表示0、1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.09 DE 102011112978.61.选自以下的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物：化合物编号名称和/或结构"A2"5-{2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A16"5-[2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A21"5-{2-[1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A22"5-{2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A23"5-{2-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A24"5-{2-[1-(2-氰基环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A25"5-[2-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A26"5-{2-[1-((1S,2S)-2-羟基甲基环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A27"5-{2-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A28"5-[2-(1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A29"5-[2-(1-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙基}-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A30"5-[2-(1-{2-[1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基]乙基}-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A32"2-(四氢吡喃-4-基氧基)-5-{2-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}苄腈"A35"5-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A38"5-{2-[1-(2-吡唑-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]吡啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A39"5-{2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A40"5-[2-(1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A41"5-{2-[1-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A43"5-{2-[1-(2-吡唑-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A45"5-{2-[1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A46"5-{2-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A60""A62""A64"5-[2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A67"5-{2-[1-((1S,2S)-2-羟基甲基环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢吡喃-4-基氧基)苄腈"A73"5-{2-[1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基氨基]嘧啶-4-基}...

【专利技术属性】
技术研发人员：G赫尔策曼，D多施，HM埃根魏勒，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE