一种氘代达比加群的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氘代达比加群的制备方法，该方法以4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4为起始原料，经七步反应合成得到氘标记的达比加群。本发明专利技术通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。本发明专利技术制备得到的氘代达比加群，纯度可达99%以上，收率可达90%以上，并且同位素丰度>99%。本发明专利技术制备得到的氘标记的达比加群可为达比加群的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，该方法以4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4为起始原料，经七步反应合成得到氘标记的达比加群。本专利技术通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。本专利技术制备得到的氘代达比加群，纯度可达99%以上，收率可达90%以上，并且同位素丰度>99%。本专利技术制备得到的氘标记的达比加群可为达比加群的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。【专利说明】
本专利技术属于稳定同位素标记的药物制备
，具体涉及。
技术介绍
达比加群于2008年4月获欧盟药物管理机构(EuropeanMedicinesAgency)批准上市；美国食品及药物管理局(FDA)于2010年10月核准达比加群用于非瓣膜性心房颤动引起的中风。达比加群以其前驱药“达比加群酯”的形态经口服进入人体。达比加群酯由德国药厂(BoehringerIngelheim)研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”,中国大陆的中文商品名称则是“泰华全”。达比加群结构式为:【权利要求】1.，其特征在于，包括以下步骤:(1)取4-硝基苯甲腈-2，3，5，6-D4在还原剂作用下，室温反应生成中间产物II； 2.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原剂为二氯亚锡，反应溶剂为浓度35%的氘代盐酸； 所述的4-硝基苯甲腈-2，3，5，6-D4与二氯亚锡的摩尔用量比为1:1~10。3.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的α卤代酸为溴乙酸，氯乙酸或者碘乙酸，中间产物II与α卤代酸的摩尔用量比为1:1.5~6; 所用的碱为碱金属的氢氧化合物，碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐。4.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的缩合剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺，1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’ -羰基二咪唑； 中间产物III与化合物IV的摩尔用量比为1:4。5.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的脱水关环反应温度为50~120°C。6.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。7.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(7)反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，水或者它们的混合溶剂。8.根据权利要求1所述氘代达比加群的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述的碱为碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐或者有机碱； 所述的碱和化合物VDI的摩尔用量比为1:2~5。【文档编号】C07D401/12GK103896919SQ201410162231【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月21日 优先权日:2014年4月21日 【专利技术者】胡永铸, 李建忠, 刘春 , 王忠义 申请人:南京靖龙药物研发有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代达比加群的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取4-硝基苯甲腈-2,3,5,6-D4在还原剂作用下，室温反应生成中间产物Ⅱ；(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ悬浮于重水中，加入α卤代酸，在碱性条件下反应，生成中间产物Ⅲ；(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ与化合物Ⅳ，在缩合剂作用下，反应得到中间产物Ⅴ；(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅴ在冰醋酸中进行脱水关环反应得到中间产物Ⅵ；(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅵ溶解在有机溶剂中，在氯化氢气体催化下，发生加成反应得到中间产物Ⅶ；(6)取步骤(5)得到的中间产物Ⅶ，溶解在甲醇或者乙醇中，通入氨气，反应得到中间产物Ⅷ；(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ，在碱性条件下水解酯基，得到氘代达比加群Ⅸ，

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永铸，李建忠，刘春，王忠义，
申请(专利权)人：南京靖龙药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32