具有双腙结构的甾体衍生物作为抗病毒药物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种结构如式I所示的具有双腙结构的甾体衍生物作为抗病毒药物的应用，式I为：还提供了所述具有双腙结构的甾体衍生物的药学上可接受的盐作为抗病毒药物的应用，以及一种由有效量的具有双腙结构的甾体衍生物和可接受的辅料组成的抗病毒药物药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
具有双腙结构的甾体衍生物在制备抗病毒药物中的应用
本专利技术属于抗病毒药物
，具体地指一种具有双腙结构的甾体衍生物作为抗病毒药物的应用。
技术介绍
人类健康问题是生命科学研究的重要领域，而病毒感染引起多种疾病，已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。因此创新型抗病毒药物的基础应用研究是人类战胜自然并保存自身的必然需求。据不完全统计，60～65%流行性传染病是由病毒感染引起。近年来，随着艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等危害性大、发病率高、难于治愈的病毒性疾病在全球广泛蔓延，以及流感病毒、冠状病毒等呼吸道病毒基因的变异所出现新的变种病毒或病毒变异株，多次暴发全球局部区域大范围流行，迫切需要新的预防和治疗药物。对病毒性疾病的治疗，目前仍缺乏专属性强的药物，而抗病毒药物和免疫调节药物能直接干预病毒的复制，是治疗病毒性疾病的研究重点，但在众多使人类致病的病毒中，此类药物为数甚少。因此，面向国家重大传染病防治的战略需求，开展肝炎、流感和艾滋病等重大病毒性传染病防治的基础理论与应用研究，不断开发高效低毒选择性的新型小分子抗病毒活性药物，成为当前一项具有重要意义的研究工作，它也是制药工业界的热门研究领域之一。申请人在前期科研过程中于文献《Anti-CancerAgentsinMedicinalChemistry》2013,13,1291，公开了系列具有双腙结构的型甾体衍生物，并且发现此类化合物具有一定的抗肿瘤活性。为了进一步开发此类化合物的生物学功能，在后续的科研过程中申请人通过大量生物学试验发现此类化合物还呈现出更加显著的广谱抗病毒活性，具有明显的应用前景，为进一步开发创新型抗病毒药物提供了新的思路。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有双腙结构的甾体衍生物作为抗病毒药物的应用。为实现上述目的，本专利技术公开了一种结构如式I所示的具有双腙结构的甾体衍生物作为抗病毒药物的应用，式I为：式I中：R1和R2各自独立为氢、甲基、乙基、三氟甲基、苯基或取代苯基、杂芳环或取代杂芳环中的一种：或者，R1和R2共同构成其中，R为甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氢；或者，R1和R2共同构成-CH2-(CH2)n-CH2-或-CH2-YR′-CH2-，其中，n为1、2、3或4，Y为杂原子，Y优选为氮、氧、硫、磷或硼中的一种，R′为取代基，选自氢、C1-4烷基、C2-5烷氧基、C1-4烷基-C3-6烷氧基、C3-6烷氧基-羰基、苄基及取代苄基、苄氧羰基、C3-8环烷基-羰基、苯甲酰基、杂环基-羰基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代杂环基-羰基中的一种；R3为氢、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或苯甲酰基中的一种。本专利技术还提供了具有上述结构通式I的双腙结构的甾体衍生物的药学上可接受的盐作为抗病毒药物的应用。所述盐优选为所述双腙结构的甾体衍生物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。本专利技术还公开了一种抗病毒药物药物制剂，由有效量的结构如式I所示的具有双腙结构的甾体衍生物和可接受的辅料组成。所述药物制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。本专利技术的具有双腙结构的甾体衍生物的制备，参照文献《Anti-CancerAgentsinMedicinalChemistry》2013,13,1291，所公开的方法，以常规化学品去氢表雄酮（DHEA）为起始原料，依次经过与水合肼反应得到中间体2、然后中间体2与含羰基化合物在乙醇中进行进一步缩合反应得到R3=H的甾体双腙类化合物I（R3=H）；进而，化合物I（R3=H）可经过常规酯化反应即与各种取代酰氯（RCOCl）或取代磺酰氯（RSO2Cl）在吡啶作用下进一步转化为酯类化合物I（如R3=CH3CO或CH3CH2CO或CH3SO2等）。具体制备流程如下：本专利技术的双腙结构的甾体衍生物及其药学上可接受的盐，对肠道病毒71型（Enterovirus71,EV71）、B组柯萨奇病毒（CoxsackievirusgroupB,CVB）、腺病毒（Adenovirus,ADV）、人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,HIV）、乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）、单纯疱疹病毒（Herpessimplexvirus，HSV）、A型流感病毒（Influenzavirus）、呼吸道合胞病毒（Respiratorysyncytialvirus,RSV）、新城疫病毒（Newcastlediseasevirus,NDV）、人腺病毒3型（Humanadenovirus3,AD3）、水泡性口炎病毒（Vesicularstomatitisvirus,VS）、轮状病毒（Rotavirus,RV）、巨细胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）等具有显著的抑制活性，使得该类化合物可用于制备广谱抗病毒药物。实际应用中，本专利技术所述的具有双腙结构的甾体衍生物及其药学上可接受的盐可通过常规的制剂技术制备成各种实用型药剂，如颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂的药物，通过口服、鼻腔或口腔喷雾或注射方式给药，能有效预防或治疗病毒感染。附图说明图1为表1中的部分具有双腙结构的甾体衍生物对EV71病毒浓度依赖的抑制病毒活性柱形图。图2为表1中的部分具有双腙结构的甾体衍生物对CVB3病毒浓度依赖的抑制病毒活性柱形图。图3为表1中的部分具有双腙结构的甾体衍生物对ADV7病毒浓度依赖的抑制病毒活性柱形图。图4为表1中的化合物I-3、I-12及I-13在5μg/ml浓度下对EV71、CVB3、ADV7三种病毒分别在Vero、Hep-2、Hela细胞上引起细胞病变图。图5为表1中的化合物I-3、I-12和I-13抑制EV71病毒的作用阶段分析图。图6为表1中的化合物I-3、I-12和I-13抑制CVB3病毒的作用阶段分析图。图7为表1中的化合物I-3、I-12和I-13抑制ADV7病毒的作用阶段分析图。图8为表1中的化合物I-3、I-12和I-13对EV71、CVB3、ADV7子代病毒产量的抑制作用图。具体实施方式下面结合具体实施例和附图对本专利技术的具有双腙结构的甾体衍生物作为抗病毒药物的应用作进一步详细说明。实施例1本专利技术的具有双腙结构的甾体衍生物的代表性化合物结构如表1所示，但并不限定于本实施例所列举的结构：表1通式I的代表性化合物结构列表实施例2取实施例1中具有双腙结构的甾体衍生物的化合物进行抗病毒活性试验：1、供试病毒：肠道病毒71型（Enterovirus71,EV71）、柯萨奇病毒B组3型（CoxsackievirusB3,CVB3）、腺病毒7型（Adenovirustype7,ADV7）、乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）、单纯疱疹病毒1型（Herpessimplexvirustype1，HSV-1）、A型流感病毒（Influenzavirus,H1N1毒株）、人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,HIV-1）等。2、试验方法：采用治疗指数（Therapeutici本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗病毒药物药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，所述抗病毒药物为结构如式I所示的具有双腙结构的甾体衍生物：式I中：R1和R2各自独立为氢、甲基、乙基、三氟甲基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲硫基苯基、苯乙烯基、3,4-二氧亚甲基苯基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基中的一种；或者，R1和R2共同构成其中，R为甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氢；或者，R1和R2共同构成-CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯少勇，杨自文，石丽桥，刘曼莉，王开梅，梁英，江爱兵，魏艳红，
申请(专利权)人：湖北省生物农药工程研究中心，
类型：发明
国别省市：