本发明专利技术提供计明胺类甾体生物碱衍生物、其制备及在抗血栓药物中的应用。计明胺类甾体生物碱衍生物具有通式I的结构，是以甾体生物碱计明胺为原料，经化学修饰，合成含有游离羧基的计明胺类酯型甾体生物碱。本发明专利技术采用经典的淤血诱发大鼠下腔静脉血栓形成模型以评价2个衍生物的抗静脉血栓活性。结果表明，计明胺类甾体生物碱衍生物具有强烈的抗静脉血栓形成活性，可用于制备抗血栓药物，拓宽了计明胺衍生物的医药应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，具体涉及新型计明胺类留体生物碱衍生物、其制备方法及在制备抗血栓药物中的应用。
技术介绍
血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引起机能障碍的各种疾病。它属于心脑血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、 动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到280万人以上，存活的患者75%致残， 其中40%以上重残。目前抗血栓药主要有抗凝剂、抗血小板及溶栓药，其中主要以西药为主，如肝素类、水蛭素及其类似物、阿司匹林、链激酶等，中成药主要是丹参制剂。以上这些药品对血栓病起了一定作用，但大多数疗效不是很理想，另外存在一定的副作用。因此，发现和研究新型抗血栓药物仍然是生物医药科学领域重要的课题与任务。传统中药在治疗中风等脑血管疾病方面具有悠久的历史和长期的临床积累，因而利用中草药的优势从中发现天然的抗血栓药物是目前研制新型抗血栓药物的有效途径之一。近年来，赵伟杰等发现从辽宁地产植物乌苏里藜芦(Veratrum nigrum var. ussuriense Nakai)的根茎中提取的生物碱VnA具有强大的抗栓降凝作用(韩国柱，李欣燕，赵伟杰。乌苏里藜芦碱抗血栓作用的研究。中草药，2003,34(12) :1107-1110。)，其中计明胺 (germine)(其结构式如式IV所示)未见活性报道，但计明胺类酯型甾体生物碱乌苏瑞宁 (verussrinine)(其结构式如式V所示)被证明是主要的活性成分之一，作用强度十分显著，且同时具有抗血小板聚集和抗凝血双重作用。(邓伟峰，赵伟杰，吕莉，王世盛，潘平，韩国柱，乌苏瑞宁的抗血栓作用，中草药，2007，38 (12) :1836-1837)。同时，临床上抗血栓药物如阿司匹林等往往带有酸性基团，因此，以计明胺为先导化合物，结合二元羧酸或酸酐，设计合成一系列带有酸性基团的计明胺类酯型留体生物碱，希望得到活性高且溶解性好的衍生物，进行深入的抗血栓活性和构效关系研究，以期发现结构新颖、作用独特、治疗指数更高的新天然产物，为发展新的抗血栓新药奠定基础。权利要求1.一类计明胺类留体生物碱衍生物，具有通式I的结构2.根据权利要求1所述的计明胺类留体生物碱衍生物，其特征在干，当R1A2A3中有1 个取代基为H吋，其余2个取代基相同。3.根据权利要求1所述的计明胺类留体生物碱衍生物，其特征在干，所述取代基Ia中， 所述n = 2。4.根据权利要求1所述的计明胺类留体生物碱衍生物，其特征在干，所述取代基让中， 所述X为C。5.根据权利要求1所述的计明胺类留体生物碱衍生物，选自计明胺3，7-二琥珀酸单酯； 计明胺15-邻苯二甲酸单酯。6.权利要求1所述计明胺类留体生物碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤①0 10°C温度下，将琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐溶解于吡啶中，搅拌30min 60min；②向步骤①制备的溶液中加入计明胺溶液，控制滴速10 20滴/分钟；升温至20°C 40°C，反应M 72小时；反应停止，加入与吡啶体积比为1 5的环己烷，共沸，减压浓缩至干，得到粉末；所述计明胺溶液为计明胺与吡啶按质量体积比25 1混合；③将步骤②中得到的粉末用氯仿甲醇混合溶剂溶解使其形成饱和溶液，在制备板上上样，用氯仿甲醇二乙胺按体积比8 10 1 0. 1的混合溶剂IOOml展开；刮取产物带，用氯仿甲醇混合溶剂超声加热洗脱，过滤除硅胶，滤液减压浓缩至干，得到产物；所述氯仿甲醇混合溶剂为氯仿与甲醇按体积比41混合。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤①所述搅拌时间为30min。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤②所述滴速为10滴/分钟，反应温度为25°C，反应48小时。9.权利要求5所述计明胺类留体生物碱衍生物在制备抗血栓药物中的应用。10.权利要求5所述计明胺类留体生物碱衍生物与药用辅料制成的药物组合物。全文摘要本专利技术提供计明胺类甾体生物碱衍生物、其制备及在抗血栓药物中的应用。计明胺类甾体生物碱衍生物具有通式I的结构，是以甾体生物碱计明胺为原料，经化学修饰，合成含有游离羧基的计明胺类酯型甾体生物碱。本专利技术采用经典的淤血诱发大鼠下腔静脉血栓形成模型以评价2个衍生物的抗静脉血栓活性。结果表明，计明胺类甾体生物碱衍生物具有强烈的抗静脉血栓形成活性，可用于制备抗血栓药物，拓宽了计明胺衍生物的医药应用。文档编号A61P7/02GK102516353SQ20111043913公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日专利技术者周雪峰, 宋其玲, 张士妍, 王世盛, 罗丽娟, 赵伟杰, 高志刚 申请人:大连理工大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王世盛，张士妍，宋其玲，罗丽娟，赵伟杰，周雪峰，高志刚，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：
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