本发明专利技术提供7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的多晶型物、制备这些多晶型物的方法及其用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑_5_基)_2_(4_三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的不同结晶形态、其制备及其用途。
技术介绍
亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)由谷氨酸盐活化，并在中枢神经系统中的突触活 性中具有重要作用，包括神经可塑性、神经发育和神经变性。已经确定了八个mGluR亚型，其基于基本序列相似性、信号转导连接和药理特征分成三组。组-I包括mGluRl和mGluR5，其活化磷脂酶C和细胞内钙信号的产生。组-II (mGluR2 和 mGluR3)和组-III (mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8)mGluR 介导腺苷酸环化酶活性的抑制和降低环AMP水平。在mGluR的神经生理作用的阐明中的最新进展已经确立了这些受体在急性和慢性神经和精神障碍和慢性和急性疼痛障碍的治疗中为有希望的药物靶标。因为mGluR的生理学和病理生理学重要性，需要能够调节mGluR功能的新药物和化合物。附图说明图I示出多晶型物A的XRPD结果。图2示出多晶型物A的熔融特征(melting characteristics)。图3示出多晶型物C的XRPD结果。图4示出多晶型物C的熔融特征。图5示出多晶型物D的XRPD结果。图6示出多晶型物D的熔融特征。图7示出多晶型物E的XRPD结果。图8示出多晶型物F的XRPD结果。具体实施例方式7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑_5_基)_2_(4_三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-I-酮可如美国专利申请公开20080306077A1中所述制备，将其全部内容并入本文作为参考。美国专利申请公开20080306077A1描述了制备和使用前述化合物的方法。我们已经确定了 7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基_噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的三个不同的结晶形态，在本申请中确定为多晶型物A、C和D。我们发现，7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑_5_基)_2_ (4_三氟甲氧基苄基)-2，3- 二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的第一多晶型物(在实施例中描述为〃多晶型物A")可通过本申请所述的方法制备。因此，本专利技术的一个方面提供了制备7-甲基-5- (3-哌嗪-I-基甲基-噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-I-酮甲磺酸盐的多晶型物A的方法。本专利技术的另一方面提供了本申请所述的两种或更多种多晶型物的组合。多晶型物(例如，实施例中所示的多晶型物A、C或D)在溶液中时呈现作为亲代谢性谷氨酸盐受体调节剂的活性，并且更具体地，呈现作为mGluR2受体增强剂的活性。所述化合物可预期在治疗中用作药物，具体地，用于治疗与谷氨酸盐功能障碍相关的神经和精神障碍。本专利技术的另一方面为治疗患有本申请讨论的任何病症的受试者的方法，其中将有效量的本申请所述的多晶型物给药于需要这种治疗的患者。因此，本专利技术提供本申请定义的多晶型物，其在本申请所述疾病的治疗中使用或 用于治疗本申请所述的疾病。本申请定义的多晶型物可用于其中牵涉亲代谢性谷氨酸盐受体并且特别为mGluR2的作用的神经和精神障碍的治疗中，包括但不限于以下障碍例如继发于心脏旁路手术和移植的大脑缺陷(cerebral deficit subsequent to cardiac bypasssurgery and grafting)、中风(stroke)、脑缺血(cerebral ischemia)、脊髓创伤(spinal cord trauma)、头部创伤(head trauma)、围产期低氧(perinatal hypoxia) >心脏停搏(cardiac arrest)、低血糖性神经损伤(hypoglycemic neuronal damage)、痴呆(包括AIDS-诱导的痴呆)、阿尔兹海默氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington’ s Chorea)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、眼睛损伤(ocular damage)、视网膜病(retinopathy)、认知障碍(cognitive disorders)、特发性和药物诱导的帕金森病(idiopathic and drug-induced Parkinson’ s disease)、肌疫挛(muscularspasms)和肌疫挛状态(muscular spasticity)相关的障碍，包括震颤(tremors)、癫痫(epilepsy)和惊厥(convulsions)、继发于长期癫痫持续状态的大脑缺陷(cerebraldeficits secondary to prolonged status epilepticus)、偏头痛(migraine)(包括偏头痛性疼痛(migraine headache))、尿失禁(urinary incontinence)、精神活性物质耐受(substance tolerance)、精神活性物质脱瘾(substance withdrawal)(包括以下精神活性物质，诸如阿片制剂(opiates)、尼古丁(nicotine)、烟草制品(tobacco products)、酒精(alcohol)、苯并二氣早类(benzodiazepines)、可卡因(cocaine)、镇静药(sedatives)、安眠药(hypnotics)等等)，精神病(psychosis)、精神分裂症(schizophrenia)、焦虑症(包括泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)、惊恐性障碍(panic disorder) >社交恐怖(social phobia)、强制性障碍(obsessive compulsive disorder)和创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)),心境障碍(mood disorders)(包括抑郁症(depression)、躁狂症(mania)、双相性精神障碍(bipolar disorders))、生理节律障碍(circadian rhythm disorders)(包括时差综合症(jet lag)和轮班工作综合征(shift work))、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、听觉缺失(hearingloss)、耳鸣(tinnitus)、眼睛的黄斑变性(macular degeneration of the eye)、呕吐(emesis)、脑水肿(brain edema)、疼痛(包括急性和慢性疼痛病症(acute and chronicpain states)、重度疼痛(severe pain)、顽固性疼痛(intractable pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、炎性疼痛(inflammatory pain)和创伤后疼痛(post-traumaticpain))、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)、睡眠障碍(sleep disorders)(包括昏睡病(narcolepsy))、注意本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H布拉德，SD科斯格罗夫，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：
国别省市：
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