一种奥贝胆酸组合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奥贝胆酸组合物的制备方法，该组合物由奥贝胆酸和药用上可接受的辅料组成，其制备方法包括：将奥贝胆酸和药用辅料用湿法制粒锅进行预混合，然后进行干法造粒得到成奥贝胆酸组合物。该制备方法，有效地解决了体外溶出实验终点完全溶出较依赖于奥贝胆酸粒径及混合工序的问题，简化了生产工艺，提高了生产效率，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸组合物的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及到一种奥贝胆酸组合物及其片剂的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸(obeticholicacid)是由InterceptPharmaceuticals(Genextra)开发的天然人胆汁酸CDCA(鹅去氧胆酸)的口服活性类似物，作为一类法尼醇X受体(FxR)激动剂，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，酒精性肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC)。奥贝胆酸化学名为：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。其分子结构式如下：奥贝胆酸对湿热敏感，现有技术一般采用干法造粒工艺制备奥贝胆酸组合物及其制剂。传统的干法造粒制备工艺通常包括如下步骤：1.将药物与内加药用辅料进行预混合得预混物；2.将预混物进行干法造粒，通常工业化的干法造粒是采用辊压式的干法造粒机进行造粒；3.将干法造粒后的物料与外加药用辅料进行最后混合得总混物；4.将总混物压制成片剂或灌装成胶囊。由于用来制备奥贝胆酸组合物及其剂型的原料药具有颗粒度细，静电大，容易聚集等特点，采用何种预混合工序才能够有效地将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与药用辅料进行均匀混合则成为了关键。传统的干法制粒前的预混合通常采用一种三维混合机如方锥形混合器进行，具体混合工艺如下：1)取药物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入方锥形混合器中混合。2)将硬脂酸镁加入其中，进一步进行混合。3)完成预混合后，再进行干法造粒，进一步与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种药用辅料进行最后的混合得总混物，将总混物压制成片剂，并包衣。采用步骤(1)中方锥形混合器进行的预混合工艺，原料药不能被辅料充分地分散开，导致按照上述工艺制备的样品，其药物体外溶出结果相对市售的原研制剂体外溶出速度偏慢。原研专利CN107531742A公开的一种使用干法制粒压片工艺制备奥贝胆酸片的方法，包括：筛分、预共混、干法制粒、总混、压缩、包衣和包装，其中预共混主要包括如下步骤：(1)根据处方设计取药物和部分微晶纤维素采用混合器进行预混合，出料后得药物/微晶纤维素预混物；(2)另外再取部分微晶纤维素加入上步的混合器中，进行混合，以清洗混合器内壁残留的药物，得到微晶纤维素清洗物，出料；(3)将“步骤(1)”的药物/微晶纤维素预混物，以及“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物过1.0mm筛网，备用。(4)将内制粒物料中余下的微晶纤维素分为1/4(质量比，下同)、1/4、1/2份，备用。依次加入1/4微晶纤维素、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、1/4微晶纤维素加入到另外一个容积更大的混合器中，进行混合。(5)再加入羧甲淀粉钠和余下1/2的微晶纤维素进行混合。(6)再将硬脂酸镁过0.5mm孔径筛网筛分后加入上述物料中进行混合。按照上述原研专利公开的预混合工艺制备的片剂，体外溶出曲线达到了预期的溶出速度，与市售的原研药物体外溶出行为能达到一致。但上述预混合工艺较为复杂，用于预混合的辅料微晶纤维素(MCC)和羧甲淀粉钠(CMS-Na)，需提前使用1.0mm孔径筛网筛分，硬脂酸镁需提前使用0.5mm孔径筛网筛分；其次预混合步骤中将微晶纤维素分成多个部分，分阶段与特定量的奥贝胆酸、相应辅料按特定顺序混合，步骤繁琐，工序复杂，生产效率较低，不利于大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供了一种简单便捷的奥贝胆酸组合物的制备方法。该制备方法能够让奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物与药用辅料充分混匀。本专利技术采用如下技术方案：(1)预混合：将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物与药用辅料采用湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀和锅体组成，所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选的开启切割刀，预混合时间≥10分钟，得到预混物；(2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。本专利技术所述步骤(1)中的湿法制粒锅是传统常规湿法制粒工艺使用的制粒锅，将预混合物料加入制粒锅中，开启搅拌桨，物料在搅拌桨的带动下，以一种旋涡状混合方式进行混合，进一步的所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟，更进一步的搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟；同时通过选择性的开启切割刀，可进一步的帮助药物与药用辅料进行充分的混合。所述湿法制粒锅可选择GlattVG100、MINI-CG-2/10、上海美阳机械SHL-3的湿法制粒机。本专利技术所述步骤(1)中药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种，其中所述填充剂与奥贝胆酸的质量比≥10：1；优选质量比≥15：1；更进一步优选质量比17.6:1。本专利技术所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素，进一步的所述微晶纤维素可采用市售商品名为的微晶纤维素；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠，进一步的所述羧甲淀粉钠可选用商品名为的羧甲淀粉钠；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。本专利技术所述步骤(1)中奥贝胆酸为无定型。奥贝胆酸难溶于水，为了达到较好的溶出速度，本专利技术所述制备方法进一步包括：在预混合前，优先对奥贝胆酸原料药进行粉碎，常用的粉碎方法是气流粉碎，粉碎后的奥贝胆酸粒径分布：D90≤30μm，优选D90≤20μm；更优选D90≤10μm。本专利技术制备得到的奥贝胆酸组合物可进一步制备成固体制剂，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂，更优选片剂，所述片剂可进一步制备成规格为5或/和10mg的片剂。本专利技术的另一个目的是提供了一种奥贝胆酸片剂的制备方法，方法如下：(1)预处理：将奥贝胆酸原料药进行粉碎，得到D90≤30μm的奥贝胆酸颗粒，并将奥贝胆酸、内加药用辅料一起过60目筛，备用；(2)预混合：将步骤(1)中得到的奥贝胆酸与所述步骤(1)中的内加药用辅料采用湿法制粒锅进行预混，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，主要由搅拌桨、切割刀和锅体组成。所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选开启切割刀，混合时间≥10分钟，得到预混物；(3)干法制粒：将步骤(2)得到的预混物进行干法制粒；(4)压片：步骤(3)制粒完成后，加入外加药用辅料进行总混后压片、包衣。本专利技术步骤(1)所述奥贝胆酸颗粒的粒径分布进一步优选D90≤20μm；更优选D90≤10μm。本专利技术步骤(1)所述奥贝胆酸为无定型。本专利技术步骤(2)所述湿法制粒锅进一步优选搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟，更优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。本专利技术所述步骤(1)中内加药用辅料及所述步骤(4)中的外加药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种，所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素，进一步的所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥贝胆酸组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)预混合：将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与药用辅料采用湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀和锅体组成，所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选的开启切割刀，预混合时间≥10分钟，得到预混物；(2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)预混合：将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与药用辅料采用湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀和锅体组成，所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选的开启切割刀，预混合时间≥10分钟，得到预混物；(2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述湿法制粒锅搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟；优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂与步骤(1)中所述奥贝胆酸的质量比≥10:1；优选质量比≥15:1；更优选质量比17.6:1。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂倩兰，彭俊清，黄日，沈广青，陆竞，胡李斌，章正赞，张家艾，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33