一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的二马来酸盐的III晶型及其制备方法。该III晶型具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，可更好地用于临床治疗。

Crystal form and preparation method of a tyrosine kinase inhibitor Dimaleate

The invention relates to a crystal form of Dimaleate of tyrosine kinase inhibitor and a preparation method thereof. Specifically, the invention relates to a Dimaleate III crystal form of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor and a preparation method thereof. The III crystal has good chemical stability and crystal stability, and can be better used in clinical treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
本专利技术涉及酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb，GW572016)。WO2011029265A1(公开日2011.03.17)公开一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，该药物分子具有明显的药代、药效优势，结构如式(II)所示：WO2014008794A1(公开日2014.01.16)公开式(II)所示化合物的二马来酸盐的I晶型，该盐的结构如式(I)所示：作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，在I晶型的基础上我们又发现了III晶型。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(如式(I)所示)的III晶型及其制备方法，该晶型具备良好的稳定性。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.7、6.6、7.5、8.2、12.5、13.2、16.4、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，优选的，所述衍射角2θ角在5.7、6.2、6.6、7.5、12.5、13.2、14.3、14.8、16.4、17.2、18.5、18.9、19.9、20.7、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。更优选的，所述衍射角2θ角在5.66、6.20、6.55、7.48、8.15、10.08、10.97、11.47、12.45、13.18、14.29、14.78、16.36、17.22、18.52、18.94、19.87、20.67、21.69、22.21、22.82、24.31、26.08、26.69、28.05、28.75、29.85和30.54处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。本专利技术还提供一种制备III晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：(1)将式(I)所示化合物溶解于良溶剂中，加入反溶剂，析晶，过滤，干燥后即得目标III晶型；所述良溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述反溶剂选自酯类或卤代烷烃类溶剂，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；(2)将式(I)所示化合物的游离态与马来酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标III晶型；所述溶剂选自醇类或酯类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与酯类或一种或多种不同醇类的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丁醇与异戊醇，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述一种或多种不同醇类的混合溶剂优选正丁醇与异戊醇的混合溶剂。本专利技术还涉及III晶型的药物组合物，所述药物组合物由III晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。本专利技术还涉及III晶型、III晶型的药物组合物在制备治疗和/或预防与蛋白质激酶有关的疾病或病症的药物中的用途，所述蛋白质激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶，所述疾病或病症选自癌症，所述癌症优选肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的III晶型进行结构测定、晶型研究。晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。本专利技术析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃，所述析晶过程中还可以搅拌。本专利技术晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。专利技术详述在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本专利技术，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。本专利技术所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本专利技术所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本专利技术所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异戊醇或三氟乙醇。本专利技术所述的“酯类溶剂”是指含有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于15的化合物，或者含有官能团-C(O)O-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。本专利技术所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。本专利技术所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2dsinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.7、6.6、7.5、8.2、12.5、13.2、16.4、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，

【技术特征摘要】
2017.06.29 CN 20171051571691.式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.7、6.6、7.5、8.2、12.5、13.2、16.4、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2，2.如权利要求1所述的III晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在5.7、6.2、6.6、7.5、12.5、13.2、14.3、14.8、16.4、17.2、18.5、18.9、19.9、20.7、21.7、22.8、24.3和26.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。3.如权利要求1所述的III晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在5.66、6.20、6.55、7.48、8.15、10.08、10.97、11.47、12.45、13.18、14.29、14.78、16.36、17.22、18.52、18.94、19.87、20.67、21.69、22.21、22.82、24.31、26.08、26.69、28.05、28.75、29.85和30.54处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹笑立，王立坤，杜振兴，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32