酞嗪酮类化合物晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有肿瘤作用的化合物[2(1H)‑丁‑2‑烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑氟‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苄酯甲磺酸盐一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途，所述A晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。

【技术实现步骤摘要】
酞嗪酮类化合物晶型A及其制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及具有肿瘤作用的化合物[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐一种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
技术介绍
布鲁顿氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrinhomology)结构域、TH(Techomology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Srchomology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleyeetal：IbrutinibandnovelBTKinhibitorsinclinicaldevelopment.JournalofHematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(KilLP，etal：Bruton'styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.AmJBloodRes2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。目前已有数种BTK抑制剂得到了开发，化合物[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐，具有下式结构：该化合物对激酶BTK具有良好的抑制作用，IC50可达1nM级别，体外Romas细胞活性评价也显示出良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
技术实现思路
在对[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的晶型研究中，本专利技术的专利技术人共发现了几十种晶型，实验表明，在得到的众多晶型中，其中A晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。本专利技术的一个目的在于提供化合物[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的一种命名为A晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度。本专利技术的另一个目的是提供所述A晶型的制备方法，该方法操作简便，便于工业化大生产。本专利技术的再一个目的是提供含有所述A晶型与至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。本专利技术的第四个目的在于提供一种所述A晶型在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。针对上述专利技术目的，第一方面，本专利技术提供[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、24.6±0.2°和24.9±0.2°处显示特征峰。本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的A晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。具体地，本专利技术提供的[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°处显示特征峰。更具体地，本专利技术提供的[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、30.1±0.2°和30.9±0.2°处显示特征峰。本专利技术提供的[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐A晶型具有如图1所述X-衍射图。第二方面，本专利技术提供本专利技术的[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐A晶型的制备方法，所述的方法包括如下步骤：步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；步骤D：式(6)的化合物与丙烯酰氯反应得到式I化合物；步骤E：式(I)化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐，反应路线如下：步骤F：将步骤E所得式(I)化合物甲磺酸盐加入甲醇-丙酮-水混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐A晶型。根据所述制备方法，步骤F中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.[2(1H)‑丁‑2‑烯酰基‑3,4‑二氢异喹啉‑5‑基]‑氨基甲酸‑4‑[8‑氟‑(2H)‑酞嗪‑1‑酮基]苄酯甲磺酸盐的A晶型，使用Cu‑Ka辐射，其X‑射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、24.6±0.2°和24.9±0.2°处显示特征峰。

【技术特征摘要】
1.[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、24.6±0.2°和24.9±0.2°处显示特征峰。2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°处显示特征峰。3.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为4.3±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.1±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、30.1±0.2°和30.9±0.2°处显示特征峰。4.权利要求1所述的A晶型的制备方法，包括如下步骤：步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；步骤D：式(6)的化合物与丙烯酰氯反应得到式I化合物；步骤E：式(I)化合物与甲磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭程杰，
申请(专利权)人：南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32