一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸巴尼地平化合物及其制法，即采用(1)3‑羟基丙腈与双乙烯酮反应，得到中间体1；(2)中间体1与间硝基苯甲醛、β‑氨基巴豆酸甲酯反应，得到中间体2；(3)中间体2被强碱水解，得到中间体3；(4)中间体3以手性有机碱拆分，得到中间体4；(5)中间体4与二氯亚砜、(S)‑1‑苄基‑3‑吡咯烷醇、HCI乙醇溶液反应，得盐酸巴尼地平粗品；(6)盐酸巴尼地平粗品经乙醇打浆精制、乙醇重结晶，得到盐酸巴尼地平。

A compound of barnidipine hydrochloride and its preparation method

The invention discloses a compound of barnidipine hydrochloride and its preparation method, that is, (1) 3 -hydroxypropionitrile reacts with diketene to obtain intermediate 1; (2) intermediate 1 reacts with m-nitrobenzaldehyde and methyl beta-carbamate to obtain intermediate 2; (3) intermediate 2 is hydrolyzed by strong alkali to obtain intermediate 3; (4) intermediate 3 is separated by chiral organic base to obtain intermediate 4; (5) intermediate 4. 4. The crude barnidipine hydrochloride was obtained by reacting with sulfoxide dichloride, (S)benzyl 108

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法
本专利技术涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂降压药物，具体涉及一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法，属于医药

技术介绍
盐酸巴尼地平，其化学名称为：(S)-3-((S)-1-苄基吡咯烷基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯盐酸盐，分子式C27H29N3O6·HCl，分子量528，结构式为：盐酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是由日本山之内公司研发的强效、长效、具有光学活性的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂抗高血压药，于1992年首次在日本上市，同时还在韩国、菲律宾和泰国上市。目前，本品已经通过欧联盟互认程序，先后在荷兰、法国、意大利、西班牙、比利时、卢森堡、希腊、奥地利和葡萄牙获准上市。用于治疗原发性高血压及肾性高血压。该药毒副作用小，有良好的耐受性，与同类药物相比可降低心肌抑制作用，且半衰期长，可持续作用24小时，每天只需口服一次10～15mg。目前已公开的盐酸巴尼地平合成方法有以下4种：合成路线之一1979年8月德国专利DE2904552最早报道，以(S)-羟基丁二酸和氨苄为起始原料先本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸巴尼地平化合物的制备方法，其特征在于采用3‑羟基丙腈、双乙烯酮、间硝基苯甲醛、β‑氨基巴豆酸甲酯、(S)‑1‑苄基‑3‑吡咯烷醇、HCl为基本原料，通过如下5步反应制得：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸巴尼地平化合物的制备方法，其特征在于采用3-羟基丙腈、双乙烯酮、间硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯、(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇、HCl为基本原料，通过如下5步反应制得：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：(1)3-羟基丙腈在有机碱催化剂三乙胺存在下，升温至40～100℃，同时缓慢滴加双乙烯酮/乙酸乙酯混合溶液，约1～24h滴加完毕；保温反应1～24h，得到中间体1；(2)上述中间体1、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯在有机溶剂异丙醇存在下反应，反应温度40～100℃，反应时间1～24h，得到中间体2；(3)上述中间体2与1～10％强碱溶液，室温下反应1～24h，得到中间体3；强碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、季铵碱，优选氢氧化钠，其浓度为3％时最佳；(4)上述中间体3在二甲基甲酰胺存在，以手性有机碱为拆分剂进行拆分，反应温度为40～200℃，反应时间为1～48h，得到中间体4；手性有机碱为：葡甲胺、葡辛胺、α-苯乙胺、辛可宁、奎尼丁、马钱子碱、麻磺碱、胺，优选奎尼丁；(5)上述中间体4与(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇在非质子性溶剂中反应，反应温度为-20～60℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵艳红，
申请(专利权)人：山东仲鹊医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37