喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，喹啉或喹唑啉类化合物具有如下结构式：

Quinoline or quinazoline derivatives and their preparation methods and Applications

The invention relates to a quinoline or quinazoline compound and its preparation method and application. The quinoline or quinazoline compound has the following structural formula:

【技术实现步骤摘要】
喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化合物领域，特别是涉及一种喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤细胞是能快速繁殖再生的异常细胞，具有无限增殖、可转化和易转移的特点。正常细胞的能量代谢主要通过葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化来完成，肿瘤细胞的能量代谢不同于正常细胞，肿瘤细胞主要通过大量摄取葡萄糖并进行糖酵解(Warburg效应)来获取能量满足肿瘤细胞的生长及增殖。酵解途径是几乎所有生物中主要的代谢途径，糖酵解过程中的受体、转运分子、关键酶的表达、活性及调控对肿瘤的发生、发展、转移及消退起着至关重要的作用，已成为新的抗肿瘤药物研究的靶点。目前，通过抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢来抑制肿瘤细胞增殖的候选药物主要集中在噻吩磺酰胺类、苯氧吲哚类、苯并吡喃酮类、苯并吲哚类以及三唑哒嗪酮类的研究。尽管在肿瘤的诊断和治疗中取得进展，但仍然缺乏有效从源头上阻断肿瘤细胞能量供给的抗肿瘤药物。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种能够从源头上阻断肿瘤细胞能量供给的喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。一种喹啉或喹唑啉类化合物，具有如下结构式：其中，当-X-为-CH-时，-Y为当-X-为-N-时，-Y为或-O-R5，-R1、-R2、-R5分别独立选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；-R3选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；-R4为烷基或芳基。在其中一个实施例中，具有如下结构式：在其中一个实施例中，具有如下结构式：在其中一个实施例中，具有如下结构式：在其中一个实施例中，具有如下结构式：一种喹啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物A2与4-氟硝基苯发生亲核取代反应，得化合物A3，所述化合物A2的结构式为所述化合物A3的结构式为将所述化合物A3与化合物D进行缩合环化反应，得化合物A4，其中所述化合物D的结构式为-Y为-R1、-R2分别独立选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种，所述化合物A4的结构式为将所述化合物A4与化合物E发生取代反应，得到化合物A5，其中所述化合物E为含有-R3的卤代烃，-R3选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种，所述化合物A5的结构式为将所述化合物A5苯环上的硝基还原成氨基，得到化合物A6，所述化合物A6的结构式为及所述化合物A6与化合物F发生缩合反应，得所述喹啉类化合物，其中所述化合物F的结构为-R4为烷基或芳基。一种喹唑啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物A2与4-氟硝基苯发生亲核取代反应，得化合物A3，所述化合物A2的结构式为所述化合物A3的结构式为将所述化合物A3与水合三氯乙醛缩合环化，得化合物B1，将所述化合物B1的结构式为将所述化合物B1开环，得到化合物B2，所述化合物B2的结构式为将所述化合物B2与尿素发生缩合反应，得化合物B3，所述化合物B3的结构式为将所述化合物B3氯化，得到化合物B4，所述化合物B4的结构式为将所述化合物B4与化合物G发生取代反应，得化合物B5，其中所述化合物G为含有-R3的醇类化合物，-R3选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种，所述化合物B5的结构式为将所述化合物B5与化合物H发生取代反应，得化合物B6，其中所述化合物H的结构式为Y-H，其中-Y为或-O-R5，-R1、-R2、-R5分别独立选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种，所述化合物B6的结构式为将所述化合物B6的硝基还原成氨基，得化合物B7，所述化合物B7的结构式为及所述化合物B7与化合物F发生缩合反应，得所述喹唑啉类化合物，其中所述化合物F为羧酸，化合物F的结构为-R4为烷基或芳基。上述的喹啉或喹唑啉类化合物在PFKFB抑制剂中的应用。一种PFKFB抑制剂，包括上述的喹啉或喹唑啉类化合物。上述的喹啉或喹唑啉类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。实验结果表明，上述的喹啉或喹唑啉类化合物能够抑制肿瘤细胞中PFKFB(6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶，6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase)的活性，有效阻断的糖酵解过程中关键酶的激活，从而从肿瘤细胞的能量源头阻断其能量供给，为肿瘤疾病的有效治疗提供了一个新的药物，同时也为抗肿瘤新药研发提供了新的思路。上述的喹啉或喹唑啉类化合物的制备方法简便易行，原料易得，制备条件不苛刻，易实现工业生产。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面主要结合喹啉或喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，对本专利技术进行更全面的描述。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本专利技术公开内容更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。一实施方式喹啉或喹唑啉类化合物，具有如下结构式：其中，当-X-为-CH-时，-Y为当-X-为-N-时，-Y为或-O-R5，-R1、-R2、-R5分别独立选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。-R3选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种。-R4为烷基或芳基。具体地，该喹啉或喹唑啉类化合物，选自如下结构式中的一种：PFKFB是一种重要的双功能酶，由N端的激酶(6-phosphofructo-2-kinase，PFK-2)结构域和C端的酯酶(fructose-2,6-biphosphatase，FBPase-2)结构域构成，能够分别催化果糖-2,6-二磷酸(Fructose2,6-bisphosphate，Fru-2,6-BP)的合成与水解反应。哺乳动物的PFKFB一般有4种亚型：PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3和PFKFB4。其中PFKFB本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹啉或喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下结构式：

【技术特征摘要】
1.一种喹啉或喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下结构式：其中，当-X-为-CH-时，-Y为当-X-为-N-时，-Y为或-O-R5，-R1、-R2、-R5分别独立选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；-R3选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种；-R4为烷基或芳基。2.根据权利要求1所述的喹啉或喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下结构式：3.根据权利要求1所述的喹啉或喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下结构式：4.根据权利要求1所述的喹啉或喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下结构式：5.根据权利要求1所述的喹啉或喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如下结构式：6.一种喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物A2与4-氟硝基苯发生亲核取代反应，得化合物A3，所述化合物A2的结构式为所述化合物A3的结构式为将所述化合物A3与化合物D进行缩合环化反应，得化合物A4，其中所述化合物D的结构式为-Y为-R1、-R2分别独立选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种，所述化合物A4的结构式为将所述化合物A4与化合物E发生取代反应，得到化合物A5，其中所述化合物E为含有-R3的卤代烃，-R3选自-H、-Cl、-Br、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、N,N-二烷基氨基、N-烷基-N-酰基氨基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、N-烷基哌嗪基、哌啶基和四氢吡咯基中的一种，所述化合物A5的结构式为将所述化合物A5苯环上...

【专利技术属性】
技术研发人员：车超，许正双，全军民，黄湧，洪梅，李勤凯，霍玉庆，李志明，杨震，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东,44