前列环素受体激动剂的医药用途制造技术

本发明专利技术提供了一种符合通式I所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或高原病的药物组合物中的用途，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病或慢性高原病。

Pharmaceutical uses of prostacyclin receptor agonists

The invention provides the use of compounds, isomers or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and/or plateau diseases as shown in General Formula I. The plateau diseases are selected from acute plateau diseases or chronic plateau diseases arising from plateau environments above 2000m.

【技术实现步骤摘要】
前列环素受体激动剂的医药用途
本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种前列环素受体激动剂在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
技术介绍
高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。本专利技术人惊奇的发现一类前列环素受体(PGI2)激动剂化合物，其在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。专利WO2002/88084公开了作为PGI2受体激动剂的化合物作为活性成分的医药组合物及在抑制血小板凝集、抑制3H-Iloprost与血小板膜的结合作用、增加血小板内cAMP的作用方面的医药用途。专利WO2010/150865公开了一种晶体，该晶体是PGI2受体激动剂，以该晶体作用有效成分的药物组合物可以治疗或预防短暂性脑缺血发作、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍、胶原病、经皮冠状动脉成形术即PTCA后的再阻塞或再狭窄、动脉硬化、血栓症、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾炎、慢性肾功能衰竭、过敏、支气管哮喘、溃疡、褥疮、经皮腔内斑块旋切术及支架置入等经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄、透析导致的血小板减少、脏器或组织的纤维化相关疾病、勃起障碍、炎性肠病、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病、突发性聋、无血管性骨坏死、伴随非甾体类抗炎药即NSAIDs的给药而发生的肠道损伤、伴随椎管狭窄症而产生的症状等。但未公开本专利技术所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
技术实现思路
本专利技术提供了一种符合通式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，n选自1或2；R1选自H或F；R2选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选的被1、2或3个Rb取代；所述Rb分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；R3选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个Rc取代；所述Rc分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；R4选自OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S(＝O)2-NH-，其中所述C1-6烷氧基或C1-6烷基-S(＝O)2-NH-任选被1、2或3个Rd取代；所述Rd分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；环A选自苯基或5～6元杂芳基；环B选自苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；T1选自N或CH；T2选自N或CH；T3选自N或CH；T4选自N或C(R5)；T5选自N、CH或C；选自R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代；所述Re分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基或5～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-或N的杂原子或杂原子团。优选的，R2选自H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代。进一步优选的，R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me或所述Me和任选1、2或3个Rb取代。优选的，所述的卤素选自F、Cl、Br或I。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I中，所述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、优选的，所述R3选自H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代。进一步优选的，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me或所述Me或任选1、2或3个Rc取代。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I中，所述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、优选的，所述R4选自OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基-S(＝O)2-NH-，其中所述C1-3烷氧基或C1-3烷基-S(＝O)2-NH-任选被1、2或3个Rd取代。进一步优选的，所述R4选自OH、其中所述任选被1、2或3个Rd取代。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I中，所述R4选自OH、优选的，R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个Re取代。进一步优选的，所述R5选自H、OH、NH2、F、Cl、Br、I、Me或其中所述Me或任选被1、2或3个Re取代。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I中，R5选自H、OH、NH2、F、Cl、Br、I、Me或优选的，所述通式I中，环A选自苯基或吡啶基。进一步优选的，所述通式I中，选自更进一步优选的，所述通式I中，选自在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I中，选自优选的，所述通式I中，环B选自苯基、吡啶基、噻唑基或环己烷基。进一步优选的，选自更进一步优选的，选自在本专利技术的一个具体实施方式中，选自在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的通式I选自下列结构式中的任一个：在本专利技术的一个具体实施例中，所述通式I中，n为1，R1为F，R2为F，R3为H，R4为OH，环A为环B为苯基，T1为CH，T2为N，T3为CH，T4为N，T5为N，为在本专利技术的另一个具体实施方式中，所述的通式I所示化合物为sc0253，所述的sc0253的结构式为：其结构式为本专利技术所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；和/或所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，和药物辅料。优选的，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述的溶剂选自水、醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、亚砜或羧酸中的一种或两种以上的组合。优选的，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.符合通式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

【技术特征摘要】
1.符合通式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，n选自1或2；R1选自H或F；R2选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选的被1、2或3个Rb取代；所述Rb分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；R3选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个Rc取代；所述Rc分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；R4选自OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基-S(＝O)2-NH-，其中所述C1-6烷氧基或C1-6烷基-S(＝O)2-NH-任选被1、2或3个Rd取代；所述Rd分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；环A选自苯基或5～6元杂芳基；环B选自苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基或3～6元杂环烷基；T1选自N或CH；T2选自N或CH；T3选自N或CH；T4选自N或C(R5)；T5选自N、CH或C；选自R5选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代；所述Re分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2；所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基或5～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-或N的杂原子或杂原子团。2.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：何昆仑，张泽宇，高晓健，刘春蕾，李鑫，李晨，钱文远，杨纯道，徐光海，王一维，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，石家庄智康弘仁新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11