一种一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物及其制备和应用制造技术

技术编号：40604205 阅读：3 留言：0更新日期：2024-03-12 22:09

本发明专利技术涉及一种一氧化碳释放分子‑穿膜肽复合物CORM 401‑R9(CRs)及其制备方法和应用，成人晶状体没有任何血液供应，口服和静脉注射的药物很难在这里积累，因此晶状体给药方式限于局部给药或眼内注射，其中局部给药是将药物递送到晶状体的最简单和最小侵入性的途径。由于眼睛独特的生理和解剖结构，通过角膜的药物递送受到限制，因此单独给予CORM‑401的生物利用度较低，不足5％。寡聚精氨酸R9为含有9个带正电荷的精氨酸残基的亲水性肽，具有较强的生物膜穿透能力。该复合物突破了现有技术中对于年龄相关性白内障药物输送障碍、治疗效果有限的技术问题，其序列为(CORM‑401)‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg；所述CORM 401‑R9的分子量为1709kDa。本发明专利技术可用于制备预防及治疗年龄相关性白内障的药物。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种眼科药物，具体地说，涉及一种一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物corm 401-r9(crs)及其制备方法和应用。

技术介绍

1、年龄相关性白内障(arc)是一种晶状体随年龄增长透明度降低而影响视力的疾病，为世界首位致盲性眼病，其病因和发病机制目前尚不完全清楚。氧化应激介导的晶状体上皮细胞(lecs)凋亡与arc的发生发展密切相关，过氧化氢(h2o2)是年龄相关性白内障患者晶状体和房水中主要的氧化物质，在患者的房水中也检测到显著高于正常的h2o2浓度。

2、目前治疗白内障的唯一可行的方法是外科手术。每年全球有超过20万白内障患者接受晶状体摘除和人工晶状体植入治疗，但手术有许多局限性和潜在的并发症，同时带来了沉重的经济负担。基于所提出的arc形成机制，人们尝试使用抗氧化剂等来减缓白内障的发生发展。迄今为止，具有抗氧化和清除自由基活性的化合物在相关实验研究中显示出巨大的潜力。

3、corm-401是一种新发现的一氧化碳释放分子，近年来已成为研究的重点，在减少氧化应激损伤方面起重要作用。但由于成人晶状体没有任何血液供应，口服和静脉注射的药物很难在这里积累，因此晶状体给药方式限于局部给药或眼内注射，其中局部给药是将药物递送到晶状体的最简单和最小侵入性的途径。由于眼睛独特的生理和解剖结构，通过角膜的药物递送受到限制，因此单独给予corm-401的生物利用度较低，不足5％。寡聚精氨酸r9为含有9个带正电荷的精氨酸残基的亲水性肽，具有较强的生物膜穿透能力。

4、选择corm-401的原因：尽管

5、选择r9的原因：根据物理化学性质，穿膜肽(cpps)可分为三大类：阳离子、两亲性和疏水性。阳离子穿膜肽是目前的研究中最主要的研究对象，通常含有5个以上带有正电荷的氨基酸，所含碱性氨基酸越多，其穿透能力也就越强。带正电荷的制剂可以与带负电荷的眼部成分(如上皮细胞膜和外部黏蛋白)相互作用，以增加药物在眼表的持久性，然后介导药物吸收。精氨酸残基被强调为“神奇残基”，已被证明可以有效内化并最有效地穿透质膜。寡聚精氨酸肽的转导能力随着连续精氨酸残基的数量和肽的浓度而增加，随着肽段长度的增加，肽段的细胞毒性也成比例地更加明显，寡精氨酸内化所需的最小精氨酸残基数为9，这代表了细胞内化功效、低细胞毒性和低生产成本之间的最佳结果。此外，r9也是一种典型的亲水性肽，其含有多个带正电荷的精氨酸残基，这使得它可以与水分子形成氢键并在水溶液如pbs中很好地溶解。

6、结合该复合物(corm-401)-r9的结构式来看，corm-401释放co的位点和r9提供穿透能力的精氨酸残基的分布在分子两极，它们的结合并不会干扰各自corm-401释放co的能力和r9穿透细胞的能力。其次，它们为共价结合，除了使r9能更稳定地携带corm-401穿透角膜到达目标位置外，该结构较为简单，分子量较小，且制备更为简便、成本上更经济。corm-401和r9均可溶于pbs，该复合物亦可溶于pbs溶液，具有良好生物相容性，然而水溶性的药物在穿透角膜进入房水接触晶状体的过程中受到亲脂性的上皮细胞与内皮细胞的阻碍。它们的结合也是具有“1+1＞2”的效果的，r9虽有利于穿透角膜屏障，但本身不具有靶向功能，而corm-401具有氧化响应释放机制，在贮存的原液中以可逆反应的方式释放co，与氧化剂特别是h2o2发生响应可迅速释放大量co。

技术实现思路

1、本专利技术就是为了解决现有技术中对于药物对于年龄相关性白内障药物输送障碍、治疗效果有限的技术问题，提供一种抗氧化效果好的一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物corm 401-r9(crs)及其制备方法和应用。

2、为此，本专利技术提供一种一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物corm 401-r9(crs)，其序列为(corm-401)-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg；所述corm401-r9(crs)的分子量为1709kda。

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【技术保护点】

1.一种一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物CORM 401-R9(CRs)，其特征是，其为纯度为98％的CORM-401(C8H8MnNO6S2)与阳离子穿膜肽寡聚精氨酸R9(C54H110N36O10)通过脱水羧合而成；所述复合物序列为(CORM-401)-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg，分子量为1709kDa。

2.如权利要求1所述的一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物CORM401-R9(CRs)的制备方法，反应式如说明书附图的图2所示，其合成方法为Fmoc固相合成法，包括如下步骤：

3.如权利要求1所述的一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物CORM 401-R9(CRs)在制备预防及治疗年龄相关性白内障药物中的应用。

【技术特征摘要】

1.一种一氧化碳释放分子-穿膜肽复合物corm 401-r9(crs)，其特征是，其为纯度为98％的corm-401(c8h8mnno6s2)与阳离子穿膜肽寡聚精氨酸r9(c54h110n36o10)通过脱水羧合而成；所述复合物序列为(corm-401)-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg，分子量为17...

【专利技术属性】
技术研发人员：李朝辉，陈依琳，叶子，贾建军，陈海旭，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：

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