赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法，所述的中间体为化合物

Preparation method of cellocepa intermediate and cellocepa

The invention discloses a preparation method of celoxippa intermediate and celoxippa, and the intermediate is a compound.

【技术实现步骤摘要】
赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法。
技术介绍
赛乐西帕是瑞士Actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(PAH)治疗新药，作为首款合成的新型口服Ip前列腺环素受体激动剂，已于2015年底获FDA批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期2020年销售额预测达6亿美元以上。肺动脉高压是一种慢性的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过早死亡或需要肺移植。普通的Ip类似物选择性低，对肺大动脉舒张效果差，而赛乐西帕对Ip受体具有高选择性、对对肺大动脉和肺小动脉的舒张效果相似、不受血管内皮细胞更替再生的影响。赛乐西帕作为一种选择性口服的Ip前列腺环素受体激动剂药物，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。赛乐西帕的化学名为2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：专利WO2017042828公开了一种赛乐西帕的如下制备方法，在该方法中，以化合物SP-3为起始原料，首先与4-氯-1-丁醇经缩合反应得到化合物SP-5，然后化合物SP-5与2-溴乙酸叔丁酯反应得到化合物SP-6，化合物SP-6再经过水解反应得到化合物SP-7，然后化合物SP-7经过与甲烷磺酰胺的酰化反应得到赛乐西帕。该方法的缺点是，化合物SP-3经过四步反应才得到目标产物，步骤多，化合物SP-3的总摩尔转化率低，只有29.6％，并且化合物SP-3是所有试剂中价格最贵的，所以该路线生产成本高，不合理。
技术实现思路
针对现有技术中存在的缺点，本专利技术的目的是提供一种工艺设计合理的赛乐西帕的制备方法，该方法能有效降低生产成本。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：第一方面，本专利技术公开了一种赛乐西帕中间体1的结构式，如下所示：第二方面，本专利技术公开了另一种赛乐西帕中间体2的结构式，如下所示：第三方面，本专利技术公开了一种赛乐西帕的合成路线，如下所示：本专利技术提供的一种赛乐西帕的制备方法，包含中间体1和中间体2的制备，具体步骤如下：步骤1，制备化合物SP-4：将化合物SP-5在氢氧化钠存在下发生水解反应，得到化合物SP-4；步骤2，制备化合物SP-2：将化合物SP-4与甲烷磺酰胺在缩合剂存在下发生酰化反应，得到化合物SP-2；步骤3，制备赛乐西帕：将化合物SP-3溶于有机溶剂，加入碱与中间体SP-2，在一定温度下反应得到SP，即赛乐西帕。所述的步骤1中，制备化合物SP-4所用的溶剂为甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物中的一种，所用的SP-5与氢氧化钠的摩尔量之比为SP-5：氢氧化钠＝1:(1.2～2.0)，所用的反应温度为室温～80℃，所用的反应时间为1～12小时。所述的步骤2中，制备化合物SP-2所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种，所用的化合物SP-4与甲烷磺酰胺与缩合剂的摩尔量之比为SP-4：甲烷磺酰胺：缩合剂＝1:(1.1～1.8):(1.05～1.5)，所用的缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑中的一种，所用反应温度为室温～溶剂的回流温度，所用的反应时间为1～12小时。所述的步骤3中，制备赛乐西帕所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵五水合物中的一种，所用的SP-3与碱与SP-2的摩尔量之比为SP-3：碱：SP-2＝1：(1.1～2)：(1～1.6)，所用的反应温度为室温～溶剂的回流温度，所用的反应时间为2～24小时。本专利技术的有益效果：本专利技术以廉价的SP-5为起始原料经过水解反应和酰化反应制备得到SP-2，然后再用价格昂贵的SP-3与SP-2经一步反应得到赛乐西帕，从而大大提高了SP-2的转化率，降低了生产成本，从而体现了本专利技术方法比现有技术更优的合理性。实施例方式实施例1步骤1：制备化合物SP-4：将化合物SP-5(23.8g,100mmol)加入到乙醇(80ml)中，再加入水(80ml),然后加入氢氧化钠(4.8g,120mmol),开启搅拌，加热至50℃，反应3小时，TLC点板监控反应完全，浓缩除去大部分乙醇，加入稀盐酸，调节pH＝1,加入二氯甲烷萃取，静置分液，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物SP-4(19.32g，收率92％)。ESI/MS：m/z＝211(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm10.5(s,1H),4.32(s,2H),3.39(t,2H),3.32(t,2H),1.77(m,2H),1.46(m,2H)。步骤2：制备化合物SP-2：将化合物SP-4(19g,90mmol)加入到二氯甲烷(200ml)中，再加入N，N’-羰基二咪唑(16g,99mol),开启搅拌，室温反应1小时，把甲烷磺酰胺(9.4g,99mol)溶于二氯甲烷(50ml)中滴加入反应体系，滴完后室温继续搅拌5小时，TLC点板监控反应完全，加入稀盐酸，萃取，静置分层，弃去水层，有机层加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用甲基叔丁基醚打浆，得到类白色固体SP-2(23.37,收率90％)。ESI/MS：m/z＝288(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm8.4(s,1H),4.33(s,2H),3.40(t,2H),3.34(t,2H),2.65(s,3H),1.78(m,2H),1.47(m,2H)。步骤3：制备化合物赛乐西帕：将化合物SP-3(20.4g,70.6mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，再加入碳酸钾(9.74g，70.6mmol)和SP-2(23.3g,81.2mmol),开启搅拌，加热至90℃反应6小时，TLC点板监控反应完全，反应液冷却至室温，倒入水中，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，再用无水乙醇重结晶，得到白色固体赛乐西帕(31.1g，收率88.9％)ESI/MS：m/z＝497(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)：δppm8.00(s,1H),7.42(d,2H),7.33(d,2H),7.29-7.17(m,6H),4.72(hept,1H),3.91(s,2H),3.55(t,2H),3.44-3.39(m,2H),3.25(s,3H),1.77-1.64(m,4H),1.26(d,6H)。由此可见，本专利技术提供的一种赛乐西帕的制备方法中，SP-3的摩尔转化率为88.9％，远高于现有技术的专利WO2017042828中报道的29.6％的SP-3的摩尔转化率，能大大降低生产成本。因此，本专利技术的赛乐西帕的制备方法工本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种赛乐西帕中间体1，其特征在于，结构式如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种赛乐西帕中间体1，其特征在于，结构式如下式所示：2.根据权利要求1所述的一种赛乐西帕中间体1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SP-5在氢氧化钠存在下发生水解反应，得到化合物SP-4所示结构的赛乐西帕中间体1；3.一种赛乐西帕中间体2，其特征在于，结构式如下式所示：4.根据权利要求1所述的一种赛乐西帕中间体1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物SP-4与甲烷磺酰胺在缩合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芳军，邓泽平，成佳，许慧，唐立明，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43