二苯乙炔化合物制造技术

本发明专利技术的技术问题在于对设置在肽核酸末端的化合物的研究，所述肽核酸有效检测单核苷酸多态性。本发明专利技术提供下式(1)表示的二苯乙炔化合物：

Two benzyl acetylene compound

The technical problem of the invention is the study of compounds located at the end of peptide nucleic acids, which effectively detect single nucleotide polymorphisms. The invention provides a two phenyl acetylene compound in the following formula (1):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二苯乙炔化合物
本专利技术涉及二苯乙炔化合物。本专利技术还涉及用二苯乙炔化合物修饰而成的肽核酸。本专利技术还涉及包含肽核酸的试剂盒。
技术介绍
为了检测被认为为基因诊断、定制疗法、特制疗法等提供有用的信息的单核苷酸多态性(SNP)，认为碱基对匹配时(在形成完全互补链时)获得的Tm值与碱基对错配时(在形成不完全互补链时)获得的Tm值之间的差值(以下称为“ΔTm值”)越大则越优选。特别是，当ΔTm值大于10℃时，已知可以提供一种优异的诊断方法，其中进行基于单核苷酸多态性的基因诊断时的误诊率低于1％。近年来，从稳定性高的角度出发，已知作为一种核酸类似物的肽核酸受到人们的关注。用这种肽核酸检测单核苷酸多态性的技术的开发也得到了推进(非专利文献1和2)。对于涉及用肽核酸检测单核苷酸多态性的技术，非专利文献2中描述的这种肽核酸没有显示出足以检测单核苷酸多态性的ΔTm值。具体而言，当目标DNA链中位于从N-末端开始第二个位置的碱基存在错配时，其ΔTm值为约6.4℃或更小。现有技术文献非专利文献非专利文献1：分子药剂学(MolecularPharmaceutics)(2012)9,685-693非专利文献2：G.L.Igloi,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95,8562-8567
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供有效检测单核苷酸多态性的肽核酸，特别是能够进一步提高在碱基对匹配时获得的Tm值的肽核酸。本专利技术的另一个目的在于提供对该肽核酸的制备而言有用的中间体(生产原料)。解决技术问题的技术手段本专利技术的专利技术人为了实现上述技术问题而进行了深入研究，结果发现，通过将特定的二苯乙炔化合物键合到N-末端而制备的肽核酸在检测单核苷酸多态性方面是有用的。基于这样的发现完成了本专利技术，并且本专利技术包括以下方面。I.二苯乙炔化合物(I-1)一种下式(1)表示的二苯乙炔化合物：[化学式1]式中，R1代表苯基或萘基；该苯基可具有1-5个彼此相同或不同的取代基；该萘基可具有1-7个彼此相同或不同的取代基。(I-2)根据项(I-1)所述的二苯乙炔化合物，其中所述取代基为吸电子基团。(I-3)根据项(I-2)所述的二苯乙炔化合物，其中所述吸电子基团为选自以下中的至少一种：氰基、硝基、酰基、卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基和苯基。II.制备二苯乙炔化合物(I)的方法(II-1)一种制备项(I-1)所述的二苯乙炔化合物(I)的方法，该方法包括使下式(2)表示的化合物(2)与脱保护剂相互反应的步骤：[化学式2]式中，R1与项(I-1)所述相同，并且R2代表羧基的保护基团。(II-2)根据项(II-1)所述的制备方法，其中所述项(I-1)中所述的式(1)中的R1所具有的取代基为吸电子基团。(II-3)根据项(II-2)所述的制备方法，其中所述吸电子基团为选自以下中的至少一种：氰基、硝基、酰基、卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基和苯基。III.肽核酸(III-1)下式(3)表示的二苯乙炔修饰的肽核酸：[化学式3]式中，R1如项(I-1)中所述，并且R3代表肽核酸残基。(III-2)根据项(III-1)所述的肽核酸，其中所述肽核酸残基是下式(4)表示的残基：[化学式4]式中，碱基彼此相同或不同，并且各自代表腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶；和n为6-25的整数。(III-3)根据项(III-1)或(III-2)所述的肽核酸，其中所述项(I-1)中所述的式(1)中的R1所具有的取代基为吸电子基团。(III-4)根据项(III-3)所述的肽核酸，其中所述吸电子基团为选自以下中的至少一种：氰基、硝基、酰基、卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基和苯基。(III-5)根据项(III-1)-(III-4)中任一项所述的肽核酸，其中所述肽核酸残基含有氨基酸残基和/或间隔基(spacer)。(III-6)根据项(III-1)-(III-5)中任一项所述的肽核酸，其经化学修饰而成。(III-7)根据项(III-6)所述的肽核酸，其中化学修饰为选自以下中的至少一种：乙酰化、甲酰化、肉豆蔻酰化、焦谷氨酸化、烷基化、糖基化、酰胺化、酰化、羟基化、脱氨基、异戊烯化、棕榈酰化、磷酸化、生物素化和琥珀酰亚胺化。IV.试剂盒(IV-1)一种试剂盒，其包含项(III-1)-(III-7)中任一项所述的肽核酸(3)。(IV-2)根据项(IV-1)所述的试剂盒，其中，试剂盒用于检测选自以下中的至少一种：耐药性细菌、耐药性病毒和耐药性支原体。(IV-3)根据项(IV-2)所述的试剂盒，其中所述耐药性病毒为流感病毒。(IV-4)根据项(IV-3)所述的试剂盒，其中所述流感病毒是耐奥司他韦的。本专利技术的有益效果肽核酸(3)在检测单核苷酸多态性的错配方面是有用的。包括肽核酸(3)的试剂盒在基于单核苷酸多态性的错配的检测的基因诊断或定制治疗(特制治疗)等方面是有用的。二苯乙炔化合物(1)作为用于制备肽核酸(3)的原料(中间体)是有用的。附图说明图1为显示直接比较肽核酸(对照；ctrl)与肽核酸5(PNA5)的序列选择性(ΔTm值)的图(实验例2)。图2为根据实验例3中描述的免疫色谱法，用于检测耐奥司他韦型流感病毒的实验的示意图。图3为显示根据实验例3中描述的免疫色谱法，用于检测耐奥司他韦型流感病毒的实验结果的摄影图像。具体实施方式I.二苯乙炔化合物二苯乙炔化合物(I)为下式(1)表示的化合物。[化学式5]式(1)中的R1代表苯基或萘基。所述苯基可具有彼此相同或不同的1、2、3、4或5个取代基。所述萘基可具有彼此相同或不同的1、2、3、4、5、6或7个取代基。设置所述取代基的位置没有特别限制。例如，当所述R1表示苯基时，取代基可以相对于键合到二苯乙炔结构上的苯基设置在邻位、间位和/或对位。此外，当R1表示萘基时，取代基可以相对于键合到二苯乙炔结构的萘基设置在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位和/或7-位。在设置这些取代基的位置之中，从后述的实施例中本专利技术的二苯乙炔修饰的肽核酸的有用性的角度出发，当所述R1表示苯基时，优选设置在对位，当所述R1表示萘基时，优选设置在4-位。所述取代基没有特别限制。例如可列举出吸电子基团。可以给出选自以下的至少一种作为吸电子基团的具体实例：氰基、硝基、酰基、卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基和苯基。当所述R1表示苯基时，从避免与相邻碱基的空间位阻以及改善堆积效应的角度出发，优选为氰基或直链炔基，更优选为氰基。当所述R1表示萘基时，从避免与相邻碱基的空间位阻以及改善堆积效应的角度出发，优选为氰基或直链炔基，更优选为氰基。II.制备二苯乙炔化合物(1)的方法二苯乙炔化合物(1)的制备方法如下：二苯乙炔化合物(1)可以通过使下式(2)表示的化合物(2)与脱保护剂相互反应来制备。[化学式6]如上所述，式(2)中的R1表示可具有1-5个取代基的苯基或可具有1-7个取代基的萘基。式(2)中的R2表示羧基的保护基团。羧基的保护基团没有特别限制。作为这样的基团，例如可列举出烷基、苄基、烯丙基和甲硅烷基等。在这些保护基团中，从酯的稳定性的角度出发，优选烷基或烯丙基，更优选烷基。在烷基中，最优选甲基。脱保护剂没有特别限制。通常可以采用已知的用于去除上述羧基的保护基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(1)表示的二苯乙炔化合物:[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.17 JP 2015-1845451.一种下式(1)表示的二苯乙炔化合物:[化学式1]式中，R1代表苯基或萘基；所述苯基可具有1～5个彼此相同或不同的取代基；和所述萘基可具有1～7个彼此相同或不同的取代基。2.根据权利要求1所述的二苯乙炔化合物，其中所述取代基为吸电子基团。3.根据权利要求1或2所述的二苯乙炔化合物，其中，所述吸电子基团为选自以下中的至少一种：氰基、硝基、酰基、卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基和苯基。4.一种下式(2)表示的二苯乙炔修饰的肽核酸：[化学式2]式中，R1代表苯基或萘基；所述苯基具有1-5个彼此相同或不同的取代基；所述萘基具有1-5个彼此相同或不同的取代基；和R2代表肽核酸残基。5.根据权利要求4所述的肽核酸，其中所述肽核酸残基是下式(6)表示的残基：[化学式3]式中，所述碱基彼此相同或不同，并且各自代表腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶；和N为6-25的整数。...

【专利技术属性】
技术研发人员：开发邦宏，加藤修雄，高木贤至，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP