一种曲列前尼尔的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种曲前列尼尔的合成方法，主要步骤包括：连接缩醛、缩醛水解和水合醛氧化。本发明专利技术在现有技术的基础上，通过大量实验探索，优化原料配比，使得反应条件更为温和，缩短反应时间，提高产物的收率，收率高达68％，本发明专利技术工艺简单，可实现工业化大规模生产，可为企业带来良好的经济效益，具备广阔的前景。

【技术实现步骤摘要】
一种曲列前尼尔的合成方法
本专利技术涉及化学合成领域，主要涉及一种曲列前尼尔的合成方法。
技术介绍
肺动脉高压(Pulmonaryhypertension，PH)是由各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压大于或等于25mmHg的一组临床病理生理综合症，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右心衰竭。作为一种预后很差的临床常见的心血管疾病，肺动脉高压通过肺小动脉的血管痉挛，内膜增生和重构导致肺血管阻力增加，最终可导致右心衰竭，甚至死亡。曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显示该药物临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物，稳定性较好，半衰期长，主要采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少严重感染败血症的风险。曲前列尼尔具有很好的稳定性，在循环中的半衰期达到4个小时；并且药物在通过肺部时也不会分解。同时曲前列尼尔具有很好的生物活性，在治疗肺动脉高压，外周血管疾病，缺血性病变，治疗改善肾功能，神经性足部溃疡，哮喘，甚至治疗癌症方面都有很好的疗效。以曲前列尼尔的钠盐为主要成分的新药Remodulin在2004年获得美国食物药品管理局(FDA)批准上市。由于曲前列尼尔分子具有稠环结构并且具有多个手性中心，其合成过程比较复杂。Aristoff等人首次报道了曲前列尼尔的合成方法(TetrahedronLett.1982,23,2067-2070)，其合成策略是首先合成五元环，然后通过1,4-加成反应引入芳香环，最后反应关环形成六元环，从而最终成功合成曲前列尼尔的主要骨架。此手性合成路线共需要36步反应，过于冗长，不利于大规模合成。曲前列尼尔的合成一般以酚羟基保护的3-羟基-2-烯丙基-苯甲醇为原料，经多步反应得到重要中间体(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇，再与卤代的乙腈或乙酸酯反应，经水解得到曲前列尼尔。所用试剂挥发性强，合成成本较高，毒性较大，对皮肤及眼有刺激性，给放大生产带来一定的困难，反应过于冗长，不利于大规模合成，无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。由于曲前列尼尔在医学上的重要意义和曲前列尼尔分子的合成复杂性，迫切需要开发更多适用于大规模生产的有效方法。
技术实现思路
针对现有技术的不足和市场需求，本专利技术提供了一种曲列前尼尔的合成方法，主要步骤包括：连接缩醛、缩醛水解和水合醛氧化。通过大量实验探索，优化原料配比，使得反应条件更为温和，缩短反应时间，提高产物的收率，收率高达68％，工艺简单，可实现工业化大规模生产。第一方面，本专利技术提供一种曲列前尼尔的合成方法，包括如下步骤：(1)连接缩醛：将重量比为1:(2-4):(4-6)的(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇、卤代乙醛缩二甲醇和碱溶于适量溶剂中，在催化剂的作用下进行加热、搅拌、提取、水洗、浓缩后得到化合物1；(2)缩醛水解：将重量体积(g/mL)比为1:(3-5)的化合物1与酸混合后溶于溶剂中搅拌，减压蒸发、过滤洗涤得到化合物2；(3)水合醛氧化：将重量比为(5-8):1的化合物2与碳酸钾溶于体积比为(2-4):1的甲醇与双氧水溶液中，搅拌、加压蒸发过滤后得到曲前列尼尔。根据本专利技术，所述化合物1的化学式如式I所示：根据本专利技术，所述化合物2的化学式如式II所示：专利技术人发现，若加入比例不恰当的反应原料不仅会大幅降低总收率，还会产生较多的中间产物，影响纯度，增加操作步骤。因此，本专利技术经过大量试验，得出上述配比，使反应的总收率达到相对稳定的较高水平，基本维持在63-65％，最高可达68％左右。若超出本专利技术限定的范围，总收率明显降低，造成反应原料的浪费等不良影响。优选地，步骤(1)所述的重量比为1:(2-3):(4-5)，例如可以是1:2:4、1:3:5或1:2:5，优选为1:3:5；优选地，步骤(1)所述的碱为氢氧化钾和/或碳酸钾；优选地，步骤(1)所述的卤代乙醛缩二甲醇为氯代乙醛缩二甲醇和/或溴代乙醛缩二甲醇；优选地，步骤(1)所述的溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任一种或至少两种的混合物，例如可以是二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的组合物，N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜的组合物或二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜的组合物，优选为二甲基亚砜；优选地，步骤(1)所述的加热温度为50-65℃，例如可以是50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃或65℃，优选为65℃；优选地，步骤(1)所述的提取试剂为乙酸乙酯和/或甲醇；优选地，步骤(1)所述的催化剂为四丁基溴化铵和/或碘化钾；优选地，步骤(2)所述的重量体积(g/mL)比为1:(3-4)，例如可以是1:3、1:3.5或1:4，优选为1:4；优选地，步骤(2)所述的溶剂为乙醇、甲醇或四氢呋喃中的任一种或至少两种的组合，例如可以是乙醇和甲醇的组合，甲醇和四氢呋喃的组合，乙醇和四氢呋喃的组合或乙醇、甲醇和四氢呋喃的组合，优选为四氢呋喃；优选地，步骤(2)所述的酸为盐酸和/或三氟乙酸；优选地，步骤(2)所述的洗涤剂为水和/或甲基叔丁醚；优选地，步骤(3)所述的重量比为(5-7):1，例如可以是5:1、6:1或7:1，优选为7:1；优选地，步骤(3)所述的体积比为(2-3):1，例如可以是2:1、2.5:1或3:1，优选为3:1；优选地，一种曲列前尼尔的合成方法，包括如下步骤：(1)连接缩醛：将重量比为1:(2-4):(4-6)的(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇、卤代乙醛缩二甲醇和碱溶于适量溶剂中，在催化剂四丁基溴化铵和/或碘化钾的作用下加热至50-65℃，搅拌、提取、水洗、浓缩后得到化合物1；所述提取试剂为乙酸乙酯和/或甲醇，所述的碱为氢氧化钾和/或碳酸钾，所述的卤代乙醛缩二甲醇为氯代乙醛缩二甲醇和/或溴代乙醛缩二甲醇，所述溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任一种或至少两种的混合物；(2)缩醛水解：将重量体积(g/mL)比为1:(3-5)的化合物1与盐酸和/或三氟乙酸混合后溶于溶剂中搅拌，减压蒸发、过滤、用水和/或甲基叔丁醚洗涤得到化合物2；所述溶剂为乙醇、甲醇或四氢呋喃中的任一种或至少两种的组合；(3)水合醛氧化：将重量比为(5-8):1的化合物2与碳酸钾溶于体积比为(2-4):1的甲醇与双氧水溶液中，搅拌、加压蒸发过滤后得到曲前列尼尔。第二方面，本专利技术提供一种根据如第一方面所述合成方法制备的曲列前尼尔。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术所提供的合成方法通过大量实验探索，优化原料配比，使得反应条件更为温和，缩短反应时间，简化反应步骤，提高产物的收率，收率高达68％，可实现工业化大规模生产，可为企业带来良好的经济效益，具备广阔的前景。具体实施方式为更进一步阐述本专利技术所采取的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲前列尼尔的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)连接缩醛：将重量比为1:(2‑4):(4‑6)的(1R,2R,3aS,9aS)‑1‑((S)‑3‑羟基辛基)‑2,3,3a,4,9,9a‑六氢‑1H‑环戊烷并[b]萘‑2,5‑二醇、卤代乙醛缩二甲醇和碱溶于适量溶剂中，在催化剂的作用下进行加热、搅拌、提取、水洗、浓缩后得到化合物1；(2)缩醛水解：将重量体积(g/mL)比为1:(3‑5)的化合物1与酸混合后溶于溶剂中搅拌，减压蒸发、过滤洗涤得到化合物2；(3)水合醛氧化：将重量比为(5‑8):1的化合物2与碳酸钾溶于体积比为(2‑4):1的甲醇与双氧水溶液中，搅拌、加压蒸发过滤后得到曲前列尼尔。

【技术特征摘要】
1.一种曲前列尼尔的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)连接缩醛：将重量比为1:(2-4):(4-6)的(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2,5-二醇、卤代乙醛缩二甲醇和碱溶于适量溶剂中，在催化剂的作用下进行加热、搅拌、提取、水洗、浓缩后得到化合物1；(2)缩醛水解：将重量体积(g/mL)比为1:(3-5)的化合物1与酸混合后溶于溶剂中搅拌，减压蒸发、过滤洗涤得到化合物2；(3)水合醛氧化：将重量比为(5-8):1的化合物2与碳酸钾溶于体积比为(2-4):1的甲醇与双氧水溶液中，搅拌、加压蒸发过滤后得到曲前列尼尔。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物1的化学式如式I所示：优选地，所述化合物2的化学式如式II所示：3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的重量比为1:(2-3):(4-5)，优选为1:3:5；优选地，步骤(1)所述的碱为氢氧化钾和/或碳酸钾；优选地，步骤(1)所述的卤代乙醛缩二甲醇为氯代乙醛缩二甲醇和/或溴代乙醛缩二甲醇；优选地，步骤(1)所述的溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任一种或至少两种的混合物，优选为二甲基亚砜。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的加热温度为50-65℃，优选为65℃；优选地，步骤(1)所述的提取试剂为乙酸乙酯和/或甲醇；优选地，步骤(1)所述的催化剂为四丁基溴化铵和/或碘化钾。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的重量体积(g/mL)比为1:(3-4)，优选为1:4；优选地，步骤(2)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张庆，张华，徐肖冰，罗桂云，张维燕，
申请(专利权)人：上海泰坦科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31